De biomedische wetenschap in de 21e eeuw: op zoek naar de relatie tussen genen en ziektes

Body: 
De ontdekking van de structuur van DNA (de dubbelehelix) zal ongetwijfeld een plaats krijgen in het rijtje`doorbraken die onze kijk op de wereld fundamenteel hebbenveranderd'. Het is dan ook niet voor niets dat het Centrum voorBiomedische Genetica landelijke toponderzoekschool is geworden. Deofficiële opening is aanstaande maandag. Hier alvast eenvoorzichtige vooruitblik met wetenschappelijk directeur prof.dr.Peter van der Vliet.

De biomedische wetenschap in de 21e eeuw: op zoek naar derelatie tussen genen en ziektes

"Of we in de volgende eeuw net zulke cruciale doorbraken kunnenverwachten als de ontdekking van de structuur van het DNA en deontrafeling van de genetische code?" Van der Vliet kijkt nadenkendzijn kamer rond. Een uur lang heeft de Utrechtse hoogleraarfysiologische chemie enthousiast gepraat over nieuwe ontwikkelingenin het onderzoek, maar dit is een vraag van geheel andere orde. "Infeite vraagt u mij of we nu alle structuren kennen die in de celvoorkomen. Het klinkt misschien aanmatigend maar ik denk inderdaaddat dat zo is. We weten dat het DNA in de cel de genetischeinformatie draagt en we weten dat eiwitten de workhorses zijn, diedie informatie doorgeven en weer andere eiwitten aan het werkzetten. Ik kan me eigenlijk niet voorstellen dat de cel nog anderebouwstenen bezit dan degene die we nu kennen."

De structuren en de processen binnen de cel mogen dan in kaartgebracht zijn, maar hoe die processen precies functioneren is noggrotendeels onbekend, aldus Van der Vliet. "Als ik een taalkundigevergelijking mag gebruiken, zou je kunnen zeggen dat wij nu wetenuit welke letters het cellulaire alfabet bestaat en dat we ook alaardig wat woorden kennen. Maar van de meeste woorden weten we maarnauwelijks wat ze betekenen, terwijl we over de grammatica nogvrijwel compleet in het duister tasten."

Fruitvlieg

Toch is het werk dat tot nu toe is uitgevoerd, uiterst zinvolgeweest, haast de Utrechtse hoogleraar zich te zeggen. "Een van debelangrijkste projecten van de laatste jaren is het zogeheten humangenome- project, waardoor we waarschijnlijk al over ruim twee jaarde complete structuur van het menselijk genoom (de 3,5 miljardbasenparen in het DNA) zullen kennen. Een soortgelijkeinventarisatie is al eerder voltooid bij een stuk of vijftienbacteriën, terwijl onlangs ook het eerstemeercellige organismeis gesequenced. Het ging om een worm met de fraaie naam c.elegansmet duizend cellen, 19099 genen en zo'n honderd miljoen basenparen.In januari 2000 wordt de fruitvlieg verwacht met 160 miljoenbasenparen, en in 2001 volgt dus de mens."

Het grote belang van dit project is volgens Van der Vliet dat dekennis van het complete DNA het mogelijk zal maken om vast testellen welke relatie er bestaat tussen onze genen en bepaaldeziekteverschijnselen. "U moet daarbij bedenken dat er twee soortengenen voorkomen. Sommige stukken van het DNA zijn voor alle mensenidentiek. Die genen regelen vitale lichaamsfuncties zoals deademhaling en de hartslag. Een mutatie in een of meer genen in datdeel van het DNA vertaalt zich onmiddellijk in een afwijking of eenziekte. Van sommige ziektes is het verantwoordelijke gen nu albekend, maar als we straks het hele genoom kennen, kunnen we metbehulp van nieuwe technieken in principe voor elk ziektebeeldvaststellen welke genen erbij betrokken zijn.

"Maar daarnaast zijn er ook hypervariabele gebieden in het DNAwaar de genen per individu juist sterk van elkaar verschillen. Dievariaties bepalen de specifieke geaardheid van mensen. Zowel deEngelse Wellcome Trust als de Japanse farmaceutische industrieinvesteren op dit moment miljoenen in het analyseren van dievariaties, om daarmee een beeld te krijgen van de relatie tussen despecifieke genetische opbouw van patiënten en hun vatbaarheidvoor bepaalde ziektes, zoals bijvoorbeeld kanker."

De vraag is natuurlijk wat deze ontwikkelingen zullen betekenenvoor de gezondheidszorg. Zal het zo zijn dat de huisarts straks meteen druk op de knop van zijn pc het genetisch patroon van zijnpatiënt te voorschijn tovert? Van der Vliet acht dat nietonwaarschijnijk.

"Zoals je nu al ziet dat risicogroepen voor sommige erfelijkeaandoeningen gescreend worden op de aanwezigheid van de mutatie diede aandoening veroorzaakt, verwacht ik dat over niet al te langetijd een genetisch profiel van een patiënt kan worden gemaaktvoor een groot aantal ziektebeelden. Dat geeft de toekomstige artsniet alleen een goed inzicht in de vatbaarheid van de patiëntvoor die ziekte, waardoor bijvoorbeeld griepvaccinaties strakswaarschijnlijk veel selectiever kunnen worden gegeven. Ook biedthet zicht op de gevoeligheid van patiënten voor een bepaaldgeneesmiddel. Nu worden veel medicijnen nog voorgeschreven onderhet mom: probeert u het maar eens. Een genetische screening vanpatiënten zou dus geweldige besparingen in hetgeneesmiddelengebruik met zich mee kunnen brengen."

Eiwitten

Hoe futuristisch sommige van deze ideeën ook mogen klinken,voor Van der Vliet zijn ze niet meer dan een logisch uitvloeiselvan onze kennis van het DNA. Wat hem als onderzoeker meerinteresseert is de vraag naar de manier waarop dat hele vernuftigesamenspel van DNA en eiwitten in de cel nu preciesfunctioneert.

"Met de kennis van het genoom en van de mutaties die daarinoptreden, kunnen we inmiddels goede diagnoses stellen over wat erzoal mis kan gaan in de cel. Maar om gericht in die processen in tegrijpen met misschien heel nieuwe geneesmiddelen, zullen we moetenbegrijpen waarom het misgaat. Daarvoor is een beter begrip van demanier waarop de processen in de cel verlopen onontbeerlijk. En datis precies waarmee de vijftien groepen in het CBG zich bezighouden."

Centraal in dat onderzoek, dat wordt uitgevoerd in Amsterdam,Leiden, Rotterdam en Utrecht, staan de eiwitten, complexemoleculaire structuren die alle processen in ons lichaam reguleren.Want waar het DNA nu vrijwel volledig in kaart is gebracht,vertoont de landkaart van eiwitten in wetenschappelijk opzicht nogveel blinde vlekken. Vandaar dat na genomics nu proteomics, hetonderzoek van de driedimensionale structuur van eiwitten, huninteractie en hun vormveranderingen in het middelpunt van dewetenschappelijke belangstelling staat.

Van der Vliet: "De cel zit stampvol met complexen van eiwitten,vaak klonters van twintig tot dertig stuks, die voortdurend vanvorm veranderen, elkaar loslaten en weer bij elkaar aanhaken. Aldie eiwitten binden aan elkaar en geven zo boodschappen door. Metname op dat gebied missen we nog ontzettend veel kennis. Vandaardat veel onderzoek in het CBG zich richt op de vraag hoe signalenvan buiten in de cel worden verspreid en daar aan het DNA deopdracht geven om eiwitten te produceren. Dat gebeurt door eenreeks van contacten tussen eiwitten onderling en in elk contact kaneen storing optreden die een ziekte tot gevolg heeft. Pas alsduidelijk wordt wat er op moleculair gebied gebeurt wanneer tweeeiwitten een interactie met elkaar aangaan, is er een kans op hetvinden van geneesmiddelen die die ene interactie specifiek kanverhinderen of juist bevorderen."

Als er ergens kans is op nieuwe doorbraken in het biomedischeveld, dan verwacht Van der Vliet ze de komende vijfentwintig jaarop dit terrein. "In de interactie tussen eiwitten is absoluut nogsprake van principes die we niet kennen. We hebben wel een vaagidee hoe signalen worden doorgegeven, maar het is goed mogelijk datdat op een heel andere manier gebeurt dan wij nu denken.Waarschijnlijk is een kleine tien procent van alle eiwitten in decel betrokken bij het doorgeven van genetischeboodschappen. Sommigemensen zeggen dat je je leven lang bezig kunt zijn met hetbestuderen van één eiwit. Hier gaat het om een complexeactiviteit waarbij achtduizend eiwitten betrokken zijn. U begrijptdus dat we voorlopig niet om werk verlegen zitten."

Erik Hardeman


DNA, genen en eiwitten

DNA: een enorm molecuul bestaande uit twee lange ketens vanzogeheten nucleotiden die spiraalgewijs om elkaar zijn gedraaid.Onderdeel van elk nucleotide is een van de vier stikstofhoudendebasen met de codenamen A, G, C en T, die in de twee ketens parenvormen. De volgorde van deze basenparen bepaalt de erfelijkeeigenschappen. Hoe uniek die volgorde is, blijkt uit het feit dateen stukje van vijftien basenparen al een miljard verschillendecombinaties mogelijk maakt. Het menselijk DNA bestaat uit 3,5miljard basenparen.

Gen: deel van het DNA, bij de mens bestaand uit grofwegtienduizend basenparen, waarvan de volgorde de informatie (de code)bevat voor de productie van een bepaald eiwit.

Eiwitten: stoffen in de cel die een veelvoud van opdrachtenuitvoeren en er zo voor zorgen dat taken in het lichaam wordenuitgevoerd. Zo zorgen spiereiwitten ervoor dat wij onze spierenkunnen gebruiken.

Mutatie: een verandering in de volgorde van één ofmeer van de basenparen in een gen. Door die veranderde volgordewordt een iets ander eiwit geproduceerd, dat dus ook een andereboodschap doorgeeft. Voorbeeld is de mutatie die ervoor zorgt datnormale cellen veranderen in tumorcellen doordat zij opdrachtkrijgen om zich gaan te delen.