Met een papje van tumoreiwit kanker te lijf

Op zoek naar het antwoord op een fundamenteleonderzoeksvraag kwam celbioloog prof.dr. Hans Geuze drie jaargeleden bij toeval een mechanisme op het spoor dat tot eendoorbraak zou kunnen leiden in de behandeling van kanker. Tweepublicaties in hoog aangeschreven tijdschriften later, en ruim eenmiljoen gulden rijker, pleit Geuze er met klem voor om fundamenteelonderzoekers alsjeblieft niet te veel in het keurslijf van'toepasbaar' onderzoek te dwingen.

Zijn hartstocht is de cel. In die fascinerende microcosmos vannog geen tien micrometer (10-6 meter) doorsnee, spelen zich zoveelprocessen af dat Hans Geuze er zijn verdere loopbaan zonder veelmoeite mee kan vullen. ("De cel is voor ons wat het heelal is vooreen astronoom, en in ons heelal zitten nog heel wat zwarte gaten.")Zijn drijfveer is de wetenschappelijke nieuwsgierigheid die hemdirect na zijn biologiestudie in het lab deed belanden. Twee jaargeleden zorgde diezelfde nieuwsgierigheid voor de ontdekking van'exosomen', microscopisch kleine bolletjes die zich zowel binnenals buiten de cel kunnen bevinden. Een vondst met onverwachtverstrekkende consequenties.

Geuze: "Wij doen in Utrecht al een tijd lang onderzoek naar demanier waarop cellen communiceren door moleculen op te nemen. Wijproberen met name het traject van die moleculen door de cel inkaart te brengen. In het begin van de jaren negentig hebben weontdekt dat die moleculen in de cel worden opgenomen in blaasjes,waarin zij in stukjes worden geknipt. Daarna worden ze door dieblaasjes naar het oppervlak van de cel gebracht. Dat hebben we in1992 in Nature gepubliceerd."

Toen hij de inhoud van de door hem ontdekte blaasjes onder deelektronenmicroscoop wat nauwkeuriger bekeek, zag Geuze echter nietalleen moleculen, maar ontdekte hij ook kleine bolletjes die hij'exosomen' doopte en die niet alleen binnen maar ook buiten de celbleken voor te komen. In 1996 publiceerde Geuze ook dezeontdekking, maar niet voordat hij een patent op de exosomen hadaangevraagd. Hij had een voorgevoel dat hij, zonder daar ook maareen moment naar op zoek te zijn geweest, weleens een belangrijkwapen in de strijd tegen kanker op het spoor zou kunnen zijn.

Geuze: "Het interessante was dat die exosomen er eenzelfde vormvan communicatie met het afweersysteem op na bleken te houden alscellen. Nufunctioneert ons afweersysteem in zijn algemeenheid zeerefficiënt. Maar met virussen en bepaalde soorten tumorcellenheeft het problemen. Dat zijn echte opportunisten die op allemogelijke manieren aan de aandacht van het afweersysteem proberente ontsnappen. Een van hun strategieën is dat zij zichonzichtbaar proberen te maken voor de 'killers' van hetafweersysteem. Dat doen ze door maar heel weinig eiwitten op hetceloppervlak te presenteren zodat ze niet worden opgemerkt door hetafweersysteem. (zie kader) Dat laat die cellen daarom ongemoeid endat is een van de redenen waarom veel tumoren zo ongeremd kunnengroeien."

Succes

In tal van onderzoeksgroepen in de wereld wordt onderzoek gedaannaar manieren om het afweersysteem op deze indringers opmerkzaam temaken. Dat gebeurt bijvoorbeeld door het eiwit waar hetafweersysteem op moet reageren aan te brengen op de wand van in hetlaboratorium gekweekte cellen. Door die goed herkenbare cellen bijpatiënten in te spuiten, hoopt men het afweersysteem zo teactiveren dat het nu ook de 'onzichtbare' tumorcellen opmerkt. Maartot nu toe werkt die aanpak nog niet goed. In plaats van hetsignaal op te pikken, keert het afweersysteem zich vaak tegen dienieuwe, lichaamsvreemde cellen, vertelt Geuze.

"Wij werken al enige tijd nauw samen met een Leidse groep diebezig is met immuuntherapie, dus ik kende hun problemen. Vandaardat ik me afvroeg of onze exosomen geen uitweg zouden kunnenbieden. Stel, dacht ik, dat we exosomen van de patiënt zelfaan de buitenkant 'laden' met tumoreiwit en we spuiten ze daarnaweer bij die patiënt in, dan wordt het afweersysteem dusgeconfronteerd met het tumoreiwit zonder dat het wordt afgeleiddoor een lichaamsvreemde drager ervan. Misschien dat we er zo inslagen om het afweersysteem wel op de tumorcellen te richten."

Terwijl Geuze met zijn Leidse collega prof.dr. Kees Melief indie richting aan de slag ging, bleken onderzoekers uit hetCurielaboratorium in Parijs op hetzelfde idee te zijn gekomen, nietzo verwonderlijk, want een Utrechtse post-doc die nauw betrokkenwas geweest bij de ontdekking van de exosomen, werkt inmiddels inParijs. Terwijl de Nederlanders nog voorzichtig experimenteerdenmet celkweken in het laboratorium, lieten de Fransen er geen grasover groeien. Zij isoleerden exosomen uit het immuunsysteem vanmuizen met een agressieve vorm van borstkanker, besmeerden dieexosomen met een papje van het tumoreiwit en spoten ze de muizendaarna weer in. Het succes was ongekend. Binnen een maand was bijmeer dan de helft van de zieke muizen de tumor volledigverdwenen.

De inkt van de publicatie die dit voorjaar in Nature verscheen,was nog niet droog of het farmaceutische bedrijf 'AP Cells' stondin Utrecht op de stoep met de vraag hoeveel Geuze voor zijn patentmoest hebben. Na overleg met Leiden en Parijs werd besloten tot eengezamenlijke aanpak. Het patent werd voor drie miljoen gulden aanAP Cells verkocht en de opbrengst werd eerlijk over de driepartners verdeeld.

De Utrechtse celbioloog, wiens groep deel uitmaakt van de ditvoorjaar door minister Ritzen gehonoreerde toponderzoekschoolBiomedische Genetica, waarschuwt voor te hoge verwachtingen over desnelle beschikbaarheid van een geneesmiddel. Op dit moment teltvoor hem vooral het wetenschappelijk succes, en uiteraard het gelddat zeer welkom is voor verder onderzoek. De vraag of hij niet, netals sommige van zijn collega's bij Immunologie, beter een eigen BVhad kunnen oprichten, ontlokt hem een glimlach. "Als je zoiets leukvindt en je bent zakelijk ingesteld, dan kun je dat doen. We hebbener wel over gepraat, maar ja, we konden nu een leuk bedrag krijgenwaarvoor ik vier jaar lang een analist en een post-doc kanaanstellen, en dat zonder alle rompslomp van een eigenbedrijfje."

Als het aan Geuze ligt gaat hij de komende jaren onverdrotenverder met wat hij 'wetenschappelijke vrije nieuwsgaring' noemt,niet gehinderd door de eis om op korte termijn met toepassingenvoor de dag te komen. "Met de toenemende aandacht in het ziekenhuisvoor onderzoek dat is gericht op concrete ziektebeelden heb ik weleens mijn twijfel over het belang dat aan dit soort fundamenteelonderzoek wordt gehecht, maar ik hoop dat er in onze faculteitruimte voor blijft. Als we de vrijheid houden om uitsluitend onzenieuwsgierigheid te volgen, dan komen we ongetwijfeld nieuweprocessen op het spoor die ook toepasbaar zullen blijken te zijn inde geneeskunde. Uiteindelijk zijn bijna alle ziekten terug tevoeren op een fout in een proces in de cel. Ik ben ervan overtuigddat de celbiologie pas aan het begin van zijn ontwikkeling staat endat zij de komende tijd een enorme vlucht gaat nemen. Daar wil iknog heel graag het nodige aan bijdragen.

Erik Hardeman

In het lichaam zwerven miljoenen cellen rond die behoren tot hetafweersysteem. Het gaat om cellen met fraaie namen als macrofagen(veeleters), lymfocyten, T-cellen en Dendritische cellen diepermanent op zoek zijn naar ongewenste indringers zoalsbacteriën en virussen, maar ook naar tumorcellen. Deindringers worden herkend aaneiwitten die zij met zichmeedragen.

Die eiwitten worden 'gepresenteerd' op de wand van de cel,waarin het virus is doorgedrongen, of op de wand van de tumorcel.Wanneer passerende afweercellen zo'n eiwit als lichaamsvreemdherkennen, kunnen zij afhankelijk van de soort op twee manierenreageren: Macrofagen eten de cel op en presenteren het virus-eiwitvervolgens op hun eigen celwand om collega-afweercellen tealarmeren. T-cellen daarentegen doden de indringer niet zelf, maarmaken antilichamen die speciaal op dat ene eiwit zijngeprogrammeerd en die alle rondzwemmende virussen met dieeiwitstructuur opeten.

Tot 1996 werd gedacht dat alleen cellen in staat zijn omeiwitten op hun wand te presenteren. Geuze ontdekte dat ook de veelkleinere exosomen dat vermogen bezitten.