Promotor van het jaar Albert Heck speurt naar de identiteit van eiwitten
Acht maal begeleidde hoogleraar massaspectrometrie Albert Heck in 2010 een van zijn promovendi naar de doctorstitel. Centraal in veel van hun proefschriften stond het proteoom, de verzameling van meer dan honderdduizenden eiwitten die in ons lichaam de dienst uitmaken. In het Kruytgebouw speurt promotor van het jaar Heck, onder meer met de door hem ontwikkelde phosphochip (foto), naar hun identiteit.
Toen zo’n tien jaar geleden het complete genoom van de mens in kaart was gebracht, waren de verwachtingen hooggespannen. Nu zou dus duidelijk worden hoe de levensprocessen worden aangestuurd. Al spoedig verdampte dit optimisme echter weer. Veel belangrijker dan kennis van het handjevol genen (22.000 bij de mens) bleek inzicht in het proteoom, de ruim honderdduizend eiwitten (proteins in het Engels) die in onze lichaamscellen het feitelijke werk doen. Na genomics was het de beurt aan proteomics.
Complete catalogus
Proteomics is het bepalen welke eiwitten zich in een bepaalde cel bevinden en wat zij daar doen, legt Albert Heck uit. “Alle processen in het lichaam worden in gang gezet door eiwitten die boodschappen aan elkaar doorgeven via het overdragen van een fosfaatgroep. Omdat het DNA de codes bevat waarmee eiwitten kunnen worden gemaakt, beschikken we dankzij het ontrafelen van het genoom sinds tien jaar als het ware over de complete catalogus van eiwitten die in een menselijke cel kunnen voorkomen."
De vraag welke eiwitten er daadwerkelijk zijn en wat ze precies doen, was daarmee echter niet beantwoord. Om dat te weten te komen moest na het genoom ook het proteoom in kaart worden gebracht, ‘het gezicht van de genen in de wereld’, zoals Heck ze ooit noemde. Centraal in dat onderzoek staat de massaspectrometrie, een techniek waarmee de identiteit van een onbekend eiwit met grote precisie kan worden bepaald.
Netherlands Proteomics Centre
In Nederland was de promotor van het jaar een van de voorlopers op dit gebied en toen de UU in 2004 de vestigingsplaats werd van het Netherlands Proteomics Centre (NPC), werd Heck wetenschappelijk directeur. “Dat is de voornaamste reden van het grote aantal promoties van dit jaar”, vertelt hij op zijn werkkamer.
“Wij gingen van start met een overheidssubsidie van vijfentwintig miljoen euro en de aio’s die toen zijn aangenomen, zijn vrijwel allemaal in 2009 en 2010 gepromoveerd. Vorig jaar hebben we geld gekregen voor de volgende tranche, dus als je wilt wedden op mijn kansen om nog een keer promotor van het jaar te worden, dan zou ik voor 2013 of 2014 gaan.”
Regelrechte hype
De vervolgsubsidie voor het NPC maakt duidelijk dat proteomics als veelbelovend terrein van onderzoek wordt gezien, maar een tijd lang leek het daar niet op, vertelt Heck. “Aanvankelijk, zo rond 2000, was er sprake van een regelrechte hype. Van eiwitonderzoek werden wonderen verwacht. Eén druppeltje bloed of vaginavocht was voldoende, dacht men, om te kunnen zien of iemand bijvoorbeeld baarmoederhalskanker zou krijgen.
"Dat stond zelfs in het gezaghebbende medische tijdschrift The Lancet, en ja, toen wisten alle artsen opeens wat proteomics was en wilden ze het dezelfde dag nog kunnen gebruiken. Maar die claims waren veel te voorbarig, want technisch kon er nog niet zo veel. Dat heeft dit vak een tijdlang een slechte naam gegeven. Maar inmiddels is het tij gekeerd. Proteomics is terug van weggeweest en domineert op dit moment vele biomedische artikelen in bladen als Cell, Nature en Science.”
Vijftig miljoen cellen
Die opmars is te danken aan het werk in labs zoals dat van Albert Heck, waar de nadruk ligt op het ontwikkelen van nieuwe methoden van onderzoek. “In het begin konden we hoogstens een paar honderd eiwitten tegelijk bekijken. Meer kon de apparatuur niet aan.
"Tegenwoordig zijn we in staat om in één keer de massa van 12.000 tot 15.000 verschillende eiwitten te bepalen. Dan heb je al een redelijk beeld van wat er in een cel gebeurt en die ontwikkeling gaat door. Bovendien had ik tien jaar geleden wel vijftig miljoen cellen nodig voor een goede bepaling van het proteoom. Nu kan ik al heel goed uit de voeten met tienduizend cellen.
Scheidingstechnieken
“Dat is niet alleen te danken aan sneller en gevoeliger massaspectrometers, maar ook aan nieuwe scheidingstechnieken, waarvan wij er hier een aantal hebben ontwikkeld. Om een proteoom te kunnen bekijken, moet je honderdduizenden eiwitten tegelijk analyseren. Dat kan echter nog niet in één keer, dus we moeten ze op een slimme manier opdelen in porties. Wij hebben onlangs bijvoorbeeld een methode ontwikkeld, de phosphochip (dragende foto bij dit artikel), die eiwitten kan onderscheiden die op dat moment via fosfaatgroepen boodschappen aan elkaar doorgeven.
"Alle lichaamsfuncties worden verricht door zulke eiwitten en als je wilt begrijpen hoe ziektes ontstaan, hoe plantjes groeien en ga zo maar door, dan zijn dat dus de eiwitten waarvan je meer wilt weten. Die nieuwe aanpak van ons heeft het onderzoek op dat gebied honderdvoudig gevoeliger gemaakt. Wij hebben er een jaar of drie aan gewerkt en nu wordt onze techniek wereldwijd gebruikt. Daar ben ik wel trots op.”
Niet uitsluitend service
De promotor van het jaar waarschuwt voor de misvatting als zou zijn laboratorium uitsluitend service bieden. “Het is niet zo dat iedereen hier met een celkweek kan komen aanzetten en dat wij die dan even voor ze ‘doormeten’. Wij werken graag samen met biologische en medische onderzoekers, maar dan wel zo dat hun vragen voor ons een uitdaging vormen voor verdere innovaties.
"Wel is het zo dat wij ons hier beperken tot het identificeren van eiwitten. Het is aan onze collega’s uit het biologische en medische onderzoek om op basis van onze informatie met andere technieken en benaderingen de structuur en de werking van die eiwitten te onderzoeken.”
Biomarkers
De laatste jaren is de nadruk in het proteomics onderzoek verschoven van de vraag welke eiwitten een cel bevat naar de vraag wat het verschil is tussen het proteoom van een gezond mens en dat van een zieke. Heck: “Doel is het vinden van ‘biomarkers’, afwijkingen in het proteoom die vroegtijdig kunnen voorspellen of iemand het risico loopt op die ziekte.
"In het verleden keken we daarbij meestal naar één eiwit en de rol daarvan in een ziekteproces, maar inmiddels weten we dat het niet zo werkt. Daarom kijken we nu naar grotere netwerken. Het is eigenlijk net als met sociale netwerken. Het is weliswaar interessant om te weten wat jij doet, maar veel interessanter is om te weten wat jij doet in je contact met de mensen om je heen en hoe jouw gedrag afhankelijk van die contacten verandert. Zo is het ook met eiwitten.”
Wat is je thema?
Heck noemt zichzelf een generalist, want zegt hij ‘wij hebben in ons lab niet één specifiek probleem waaraan we werken. Mijn voornaamste drive is om de technologie steeds verder te helpen. Het is wel zo dat we al jaren heel veel doen in de sfeer van stamcelbiologie, onder meer met mijn mede-'promotor van het jaar' Hans Clevers, en in de sfeer van hart- en vaatziekten met onderzoekers van het UMC.
"Maar als hier morgen iemand binnenkomt die aan obesitas werkt, dan zeg ik niet: ik ben niet geïnteresseerd. Dan zeg ik: wat kunnen we voor je doen wat voor ons ook interessant en uitdagend is?
“Mijn collega Piet Gros zegt af en toe: ‘Albert, wat is nou eigenlijk je thema?’ Hij werkt al jaren, en zeer succesvol, aan één eiwitcomplex, maar zo zit ik niet in elkaar. Hij weet alles over dat ene eiwitcomplex. Ik weet zeker niet alles maar wel iets over veel meer onderwerpen. Ik vind dat zelf leuker en ik geniet van elke samenwerking waar ik weer iets van opsteek”
EH