Afweersysteem

In hun strijd tegen kanker zoeken onderzoekersvoortdurend naar nieuwe strategieën. Utrechtse immunologenproberen om in hun B.V. U-BiSys het afweersysteem voor dat doel instelling te brengen. De resultaten zijn zo veelbelovend dat drieexterne financiers deze zomer tien miljoen gulden in het jongebedrijf staken.

"Het is spannend geweest", erkent prof.dr. Ton Logtenberg."Nadat we U-BiSys in 1996 hadden opgericht met geld van deuniversiteit en het ziekenhuis, hebben we drie jaar lang inrelatieve rust kunnen werken. Maar nu moesten we ons waarmakentegenover een club kritische deskundigen die het bedrijf een halfjaar lang binnenstebuiten hebben gekeerd. Zelf zijn we ervanovertuigd dat onze aanpak een doorbraak kan betekenen in dekankerbestrijding. Maar je moet altijd maar afwachten of anderendat ook zo zien."

De success-story van Logtenberg begon drie jaar geleden toen deUtrechtse hoogleraar immunologie in aanraking kwam met een inCambridge ontwikkelde techniek die het mogelijk maakte om hetmenselijke afweersysteem 'na te bouwen' in een reageerbuis. StukjesDNA uit het menselijk afweersysteem worden daartoe ingebracht inbacteriofagen (virussen die bacteriën als gastheer gebruikenom zich te vermeerderen). In die fagen treedt vervolgens eenreactie op die tot gevolg heeft dat met het DNA corresponderendeantistof-moleculen (zie kader) op het faagoppervlak verschijnen.Wie alle fagen in een reageerbuis verzamelt, beschikt daarmee dusover de complete voorraad antistoffen waarover een mens beschikt.Bovendien maakt de techniek het mogelijk om door met het DNA temanipuleren nieuwe antistof-moleculen te `fabriceren' die in hetlichaam niet voorkomen.

Het grote belang van die collectie van nu al enkele miljardenantistoffen is gelegen in de mogelijkheid om voor elke cel in hetlichaam een antistof te vinden die zich alleen aan die cel hecht,een zogeheten monoklonale antistof. Dat zou met name in de strijdtegen kanker van grote betekenis kunnen zijn, zag Logtenberg. "Hetprobleem met kanker is dat tumorcellen vaak nauwelijks afwijken vangezonde cellen. Vandaar dat zij door het afweersysteem niet als`vijand' worden herkend en met rust worden gelaten. Toch zijn erwel degelijk verschillen en de grote vraag was nu of wij in onze`bibliotheek' antistoffen zouden kunnen vinden die uitsluitend opde tumorcel reageren. Als dat zou lukken, dan zouden we dieantistoffen misschien kunnen gebruiken om het afweersysteem nuwél tegen de tumor in stelling te brengen."

Darmkanker

Als eerste te bestrijden ziekte koos U-BiSys voordarmkanker. Metwereldwijd 400.000 nieuwe gevallen per jaar en met een relatiefgrote kans op uitzaaiingen, was dit een bij uitstek geschikte tumorom de Utrechtse technologie op uit te proberen. Door hunfaagbibliotheek in contact te brengen met gezonde darmcellen zagenLogtenberg en de zijnen als het ware in één oogopslagwelke antistoffen aan die cellen bleven `hangen'. Nadat die uit decollectie waren verwijderd, werd het restant in contact gebrachtmet tumorcellen. Ook aan die cellen hechtten zich een aantalantistoffen en daarvan was nu dus zeker dat zij specifiek warenvoor de tumorcel en dat zij de gezonde darmcellen met rust zoudenlaten.

Logtenberg: "We hielden ongeveer twintig antistoffen over,waarvan we er uiteindelijk één hebben geselecteerd omverder te ontwikkelen. De vraag was nu alleen nog of een injectiemet deze antistof het afweersysteem ook inderdaad zou activeren omde tumorcellen aan te vallen en te doden. We hebben dat uitgebreiduitgetest op proefdieren en daar werkte het prima. Vrijwel allemuizen bij wie we darmkanker hadden opgewekt, bleken na debehandeling met onze antistof te genezen. Het succes was zo grootdat we nu op korte termijn kunnen beginnen met klinische trials oppatiënten. Die proefnemingen, die overigens nog wel een jaarof vijf zullen duren, moeten antwoord geven op de vraag of onzeaanpak ook bij mensen werkt en of er dus op termijn kans is op eengeneesmiddel."

Tumorbloedvaten

Hoewel darmkanker als eerste speerpunt werd gekozen heeftU-BiSys inmiddels ook verschillende andere ijzers in het vuur.Sinds enige tijd wordt gewerkt aan de ontwikkeling van eensoortgelijk monoklonaal, nu tegen leukemie. Maar daarnaast hooptLogtenberg zijn faagbibliotheek ook te kunnen inzetten om de groeivan bloedvaten in tumoren tegen te gaan.

"Een kankergezwel heeft om te kunnen groeien meer voedsel nodigdan weefsels die niet groeien. Vandaar dat de bloedvaten in derichting van een tumor zich voortdurend blijven ontwikkelen. Als jedie groei zou kunnen voorkomen, krijgt de tumor onvoldoende voedingen sterft hij af. De groei van tumorbloedvaten wordt veroorzaaktdoor subtiele veranderingen in het endotheel (de binnenbekleding)van die bloedvaten. Daarom zijn we met onze faagbibliotheek gaanzoeken naar antistoffen die normaal endotheel met rust laten maardie het groeiendotheel wel herkennen. Daarvan zijn er nu een aantalgevonden, en de hoop is dat we met behulp van die antistoffen hetafweersysteem kunnen mobiliseren om de groei van tumorbloedvaten teremmen of zelfs te voorkomen. Ook dat zou een grote doorbraakbetekenen, zeker omdat deze aanpak werkt bij alle vormen van kankerwaarbij sprake is van een gezwel."

Veelbelovende ontwikkelingen kortom en voor drie financiersvoldoendereden om U-BiSys de komende anderhalf jaar met liefst tienmiljoen gulden te steunen. Die steun zal wat directeur Logtenberg(voor 0,5 in dienst van U-BiSys) betreft overigens geen invloedhebben op het publicatiebeleid van de wetenschapper Logtenberg(voor 0,5 in dienst van de universiteit).

"Ten aanzien van het publiceren van onze resultaten accepterenwe geen enkele restrictie. Het enige verschil met vroeger is dat weheel alert zijn op mogelijke patenten. Daar zou ik als ikuitsluitend hoogleraar was geweest, waarschijnlijk lang niet zoscherp op hebben gelet. Maar omdat we met de aanvraag van eenpatent maar een paar weken verliezen, is dat nauwelijks eenprobleem."

Hoewel de vooruitzichten voor zijn bedrijf zonnig zijn, maaktLogtenberg zich toch enige zorgen. Om de gang erin te houden moetU-BiSys op korte termijn groeien van de huidige 25 naar zo'n 55medewerkers. Maar de hoogleraar-directeur heeft geen idee waar hijdie mensen moet laten. "Op de tweede parkeergarage van het AZU zouvolgend jaar een bedrijvengebouw worden geopend. We hebben daaropties op ruimte, maar tot nu toe zit er niet veel vaart in datproject. Als het zomer 2000 niet klaar is, en daar ziet het naaruit, dan hebben wij als bedrijf een probleem, zeker ook omdat deslag om ruimte binnen het AZU dermate fel is dat daar niets meer tehalen valt.

"Ik vind dat Utrecht in dit opzicht duidelijk achterloopt.Leiden heeft een science-park; Amsterdam heeft net een nieuw gebouwspeciaal voor nieuwe technologie; Groningen heeft een grootscience-park; en Utrecht dat toch het kloppend medisch-biologischhart van Nederland wil zijn? Utrecht heeft niets.

"Gevolg is dat er nu een probleem ligt waarvan ik de oplossingnog niet zie. In die andere steden is men zeer geïnteresseerdom ons binnen te halen. Ik ben al van meerdere kanten benaderd.Zelf wil ik absoluut niet weg uit Utrecht, maar ik heb ookverantwoordelijkheid tegenover mijn professionele investeerders diegeen enkele binding met Utrecht voelen. Die zullen al snel zeggen:wat zit je hier nou moeilijk te doen, als je daar prachtige ruimtekunt krijgen?"

Logtenberg kan niet ontkennen dat er na het vertrek vandirecteur Cerfontaine sprake is van een forse omslag in hetAZU-beleid. "Gerlach was de man die dit met een behoorlijke felheidheeft gepropageerd. Dat enthousiasme kom ik nu veel minder tegen.Maar ook de universiteit blijft aarzelen. Dat heeft ook te makenmet angst voor belangenverstrengeling. Mogen initiatiefnemers zoalsik wel aandeelhouder zijn? Dat blijft een probleem voor ze. Inplaats dat je nou voor eens en altijd zegt: ja, nee, of voor zoveelprocent. Dan heb je tenminste iets. Nu blijft het onduidelijk. Hetontbreekt in Utrecht aan slagvaardigheid. En dat is zonde, wantdaardoor gaat men kansen missen.Nu lopen we in het bio-medischeonderzoek nog voorop, maar als men zo doorgaat, raken we de huidigevoorsprong onherroepelijk kwijt."

Erik Hardeman

Het menselijk afweersysteem bestaat uit verschillende soortenwitte bloedcellen die ziekteverwekkers zoals bacterieën envirussen bestrijden. Het deel van het afweersysteem waarop destrategie van Logtenberg in eerste instantie is gericht, bestaatuit fagocyten (killercellen) die vreemde indringers, maar ooktumorcellen kunnen vernietigen. Zij worden geattendeerd op deziekteverwekkers door antistoffen, eiwitten die bepaalde moleculenop de celwand van ziekteverwekkers herkennen en daaraan binden. Dieantistoffen fungeren vervolgens als 'vlaggetjes' voor dekillercellen die de met antistoffen gemerkte cellen aanvallen.