het torentje

Cafeïne blokkeert de toegang tot rust

"De adenosine A2a receptor is een eiwit in de buitenwand van de cel waaraan kleine moleculen zich kunnen binden. De receptor geeft dan informatie van dat molecuul door naar de cel, waar het een hele reeks effecten op gang kan brengen. Er zijn vier types adenosinereceptoren. Die hebben stuk voor stuk een eigen karakter en zijn verdeeld over verschillende organen in ons lichaam met allemaal een andere werking. Er zijn vele typen receptoren en elke receptor heeft een bepaalde stof nodig om aan zich te binden om zijn werk te kunnen doen."

Een soort stopcontact eigenlijk waar alleen een speciaal type stekker op past?

"Inderdaad, zo kun je het zien. Een jaar of dertig geleden kwam de wetenschap achter de werking van de GPCR-receptoren, waar ook de adenosinereceptor bij hoort. Die zijn belangrijk omdat je er allerlei processen in de cel mee kunt beïnvloeden. Ongeveer de helft van de geneesmiddelen vandaag de dag werkt op basis van dat principe. In de natuur is een receptor er natuurlijk op gericht om het signaal zo snel mogelijk door te geven aan de cel, maar als je weet hoe dat werkt, kun je dat proces tegengaan en als het ware het stopcontact dichtstoppen. Cafeïne werkt zo. Dat bindt zich aan het receptoreiwit adenosine en sluit als het ware de doorgang af, waardoor de receptor geen signaal de cel inlaat. Je lichaam produceert adenosine om rustig te worden, het heeft een kalmerend effect op het hart en je hersens worden er als het ware slaperig van. Koffie zorgt er juist voor dat dat niet gebeurt. Daarom word je er alert van."

Op welke manier maken we van dit principe gebruik bij het maken van geneesmiddelen?

"Door dit principe na te bootsen of juist te remmen. Cafeïne heeft een blokkerende werking op de receptor, het is zoals dat heet een antagonist van adenosine. Maar we kunnen ook de werking van zo'n receptor nabootsen en zelfs versterken, dat zijn dan agonisten. Het probleem is dat deze mechanismen heel complex zijn. Overal zijn verschillende stekkers voor nodig en die verschillen zijn zo subtiel dat we er maar moeilijk in slagen op synthetische wijze iets te maken voor een bepaalde receptor dat geen enkel effect heeft op verwante receptoren. Dat heeft ongewenste neveneffecten tot gevolg. Dat zie je al bij cafeïne: dat is een stof die vooral adenosine aanspreekt, maar ook twee andere eiwitreceptoren. Daardoor heeft cafeïne bijwerkingen waar je niet op zit te wachten, zoals hartkloppingen."

Wat is nu het bijzondere aan de ontdekking van de exacte structuur van adenosine?

"Het is helemaal niet zo gemakkelijk die eiwitten uit de celmembraan te halen, en als je dat al lukt, werken ze vaak niet meer. Een ander probleem is dat je ze niet goed kunt kristalliseren, en dat heb je nodig om de structuur op te lossen. Dus wisten we tot nu toe niet precies hoe de adenosinereceptor eruitzag. We gingen uit van een model, gebaseerd op de structuur van rhodopsine, een ander eiwit dat in 2000 werd ontrafeld. Dat het wetenschappers acht jaar later toch is gelukt adenosine te kristalliseren, is een grote verdienste. Alleen blijkt nu dat de adenosinereceptor iets anders in elkaar zit dan we aannamen en dat een antagonist op een iets andere plaats bindt dan gedacht. Nu we de precieze structuur weten, kunnen we effectiever medicijnen ontwerpen met minder bijwerkingen. Bijvoorbeeld middelen tegen hoge bloeddruk of slaapstoornissen. Maar ook wetenschappers die op zoek zijn naar een medicijn tegen Parkinson zijn hiermee geholpen. Die weten beter hoe ze het effect kunnen nabootsen dat bijvoorbeeld koffie al van nature heeft: uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat cafeïne het risico op Parkinson verlaagt. Wat dat betreft is de natuur ons nog steeds een stapje voor."