Medicijn voor te vroeg geboren baby's is 'short term gain, long term pain'

Medicijn voor te vroeg geboren baby's is 'short term gain, longterm pain'

Thimo werd geboren op 20 december 1998, na een zwangerschapsduurvan nog geen dertig weken. Hij had bij zijn geboorte eengroeiachterstand van ongeveer vier weken en hij woog 652 gram bijeen lengte van ongeveer dertig centimeter. Twee weken na zijngeboorte startte een dexamethason-kuur van zes weken om hem van debeademing af te kunnen helpen.

Thimo is nu bijna drie. Hij is met z'n 86 centimeter en nog geentien kilo de kleinste van de peuterspeelzaal, maar heeft hethoogste woord. In het afgelopen jaar heeft hij heel veel ingehaald:hij leerde lopen, praten en hij kan de eerste letters al lezen. Hijhoudt van planten water geven in de tuin, boekjes lezen met z'nvader of samen met z'n moeder zingen op de fiets. Hij kent allekinderliedjes al uit z'n hoofd.

Het verhaal van Thimo staat achter op het proefschrift van ir.Patrick Kamphuis. De geschiedenis van het kind illustreert eenmedisch heikel probleem. Zonder dexamethason hadden de vroeggeborenThimo en achthonderd tot duizend lotgenootjes het niet gered. Hetmedicijn zorgde voor de verdere, cruciale groei van zijn longen.Maar als gevolg van het medicijn stokte zijn ontwikkeling. Die gingpas weer verder na de dexamethason-kuur.

Al lang bestaat de zorg dat de behandeling wel eens permanentenegatieve gevolgen voor de kinderen zou kunnen hebben. In zijnproefschrift, dat hij maandag verdedigde, bewijst zootechnicusKamphuis dat behandelde ratten levenslang ernstig nadelige gevolgenvan dexamethason ondervinden.

"Het is een dilemma", zegt Kamphuis. "Je moet dexamethasongeven, anders overleven de te vroeg geboren baby's het niet. Methet medicijn kun je ze er echt doorheen trekken. Maar alle cellenen organen zijn gevoelig voor het hormoon. Er moeten dus haast welmeer effecten zijn."

Met dat uitgangspunt startte Kamphuis zijn onderzoek op hetRudolf Magnus Instituut, samen met het de afdelingen Neonatologieen Neuroimmunologie van het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Omdat eendubbelblind onderzoek met baby's ethisch onverantwoord is,onderzocht Kamphuis ratten. Een ideaal modeldier. "Ratten wordenvan nature al te vroeg geboren", vertelt Kamphuis. "Dehersenontwikkeling van jonge ratten lijkt erg op de ontwikkelingdie een kind in het laatste trimester van de zwangerschapdoormaakt."

Agressie

Heel bewust heeft Kamphuis naar drie mogelijke effecten vandexamethason op de ontwikkeling van ratten gekeken. "Vanuit hetperspectief van de ouders van een te vroeg geboren kind hebben weons afgevraagd wat we wilden onderzoeken. Wat zou de kwaliteit vanleven aantasten? Dan is het logisch dat je naar de ontwikkeling vande hersenen gaat kijken. Die bepalen sociaal gedrag: hoe zal eenkind met leeftijdgenootjes omgaan? Verder wilden we kijken naar deverstandelijke kwaliteiten, naar leren en geheugen: hoe zal eenkind het op school doen? Als derde dachten we aan neuroendocrieneeffecten, die kunnen een rol spelen bij de ontwikkeling vanpsychiatrische aandoeningen zoals depressies ofangststoornissen."

In het onderzoek behandelde Kamphuis pasgeboren ratten enkeledagen met dexamethason. Toen de ratten een leeftijd van drie wekenbereikt hadden, voelde Kamphuis al nattigheid. "Die leeftijd isvergelijkbaar met vijf tot zeven jaar bij mensen. We zagen dat deratten niet normaal speelden en stoeiden. Uit de literatuur isbekend dat deze periode essentieel is voor een normale ontwikkelingvan sociaal gedrag."

Dat bleek. Op jongvolwassen leeftijd, drie tot vijf maanden,waren de ratten sociaal gestoord. Ze konden niet omgaan metagressie. Ze bleven maar het conflict aangaan met een veel sterkererat. Ook waren de behandelde ratten niet goed in socialeherkenning. Ze maakten geen verschil tussen soortgenoten die ze aleens gezien hadden en de volstrekt nieuwe dieren. Kamphuis: "Het isnet als in een klas waar een nieuw iemand binnenkomt. Iedereenkijkt naar de nieuweling. Dat is normaal sociaal gedrag. Dezeratten vertoonden dat dus niet."

Het geheugen van de dieren was ook slechter dan normaal. Datkwam uit een test waarbij de ratten een onzichtbaar, onder wateropgesteld platform moesten vinden in een zwembad. "De behandeldedieren deden er anderhalf keer zo lang over om te leren waar hetplatform stond. Deze test kun je beschouwen als een aanwijzing voorverslechterde cognitie. In de hippocampus, het hersengebied waarhet geheugen zit, bleken zenuwcellen minder flexibel te zijn. Degeheugenverslechtering is dus te herleiden tot neurologischeafwijkingen."

In een ingenieus deel van het onderzoek bracht Kamphuisslangetjes aan in een ader van de ratten zodat hij op elk gewenstmoment de concentraties van stoffen in het bloed kon bepalen. Eenstel andere ratten kregen een 'telemeter' in. "Het is wat je opNational Geographic en Discovery ziet wat ze bij haaien doen, eenzendertje inbrengen. Daardoor kun je constant de bloeddruk en dehartslag meten. Van de jongvolwassen ratten was de bloeddrukverhoogd."

Als de van slangen of zenders voorziene ratten in een nieuweomgeving werden geplaatst ("milde stress") bleken de dieren eenverminderde stress-reactie te vertonen. "Maar deze reactie heb jenodig om normaal te kunnen functioneren, als je voor de klas moetpraten bijvoorbeeld", zegt Kamphuis.

Levensverkorting

Kortom, de met dexamethason behandelde dieren zijn er slecht aantoe, zowel hun hormonen, hun cognitie, als hun sociale gedrag wijkternstig af. Maar het wordt nog erger. "Na de eerste resultatenbesloten we een groep dieren te laten staan en eens echt langetermijn onderzoek te doen om te kijken of de effecten blijvendwaren. Dat doet normaal nooit iemand, want het kost veel tijd. Watgebeurde er: vanaf een leeftijd van 15, 16 maanden gingen debehandelde ratten opeens in groten getale dood. Normaal wordt eenrat 25 maanden oud, dus dit was een levensverkorting van 25procent!"

Uit pathologisch onderzoek van (een nieuwe groep) 15 maandenoude dieren, bleken zowel de nieren als het hart ernstig aangetastte zijn. "Het was duidelijk dat die beschadigingen de doodsoorzaakwaren", zegt Kamphuis. "Het is extra verontrustend als je bedenktdat hart- en vaatziekten de grootste veroorzakers van narigheid bijmensen zijn."

De donkere, onontkoombare conclusie die opdoemt uit Kamphuis'onderzoek is dat een dexamethasonkuur bij pasgeboren baby's - hoenodig ook - de ontwikkeling van die kinderen zeerwaarschijnlijkonomkeerbare schade toebrengt. Naast het ijzersterkeonderzoek met ratten, heeft Kamphuis ook menselijke gegevens omdeze conclusie te onderbouwen. "We hebben de schoolprestatiesonderzocht van behandelde kinderen. Op een leeftijd van 5 tot 7jaar krijgt 55 procent van de dexamethason-kinderen speciaalonderwijs, tegen 15 procent bij onbehandelde te vroeg geborenkinderen."

Neonatologen beginnen gelukkig al bekend te raken met dekeerzijde van dexamethason. Een standaardbehandeling, zoals Thimokreeg, van zes weken, is al ingekort tot twee of vier weken. "Erverschijnen al publicaties met titels als 'Postnatalglucocorticoids: short term gain, long term pain' ", zegtKamphuis.

Behalve de nare gevolgen van dexamethason, draagt Kamphuis inzijn proefschrift ook een alternatief aan. "Het lijkt erop dat hethormoon hydrocortison dezelfde gunstige werking als dexamethasonheeft, maar dan met minder bijwerkingen. Maar het is zeker geengoed middel, het is alleen minder erg."

Dexamethason wordt nog maar tien jaar gebruikt bij baby's,zonder bruikbaar alternatief blijft dat ook zo. De oudste kinderendie een behandeling hebben ondergaan, zijn dus ongeveer tien jaar.Kamphuis' resultaten roepen natuurlijk de vraag op hoe het met hungezondheid staat. "We moeten als de wiedeweerga de lange termijneffecten bij die kinderen onderzoeken!"

Rinze Benedictus