Prof.dr. Ronald Plasterk komt bio-medisch cluster versterken: 'De grote vraag is wat de 19099 genen van C. elegans doen'

Prof.dr. Ronald Plasterk komt bio-medisch cluster versterken:'De grote vraag is wat de 19099 genen van C. elegans doen'

Het nieuws dat Ronald Plasterk naar het Hubrecht Laboratoriumzou komen, zorgde afgelopen najaar voor opwinding in De Uithof.Niet alleen komt met de Amsterdamse geneticus een van 's landstoppers op het gebied van het biomedisch onderzoek naar Utrecht.Maar bovendien neemt de man die onlangs een van de vierprestigieuze Spinoza-premies in de wacht sleepte, C. elegans mee,een minuscuul wormpje dat de afgelopen vijftien jaar hettroeteldier is geworden van veel genetici.

Plasterk: "Centraal in mijn werk staan twee vragen die aan hetwezen van ons bestaan raken. Hoe ontwikkelen wij ons en hoe denkenwij? Zulke vragen laten zich alleen beantwoorden door teexperimenteren en daarom is in de jaren zestig gezocht naar eeneenvoudig dier met hersenen en met een zenuwstelsel, dat ook nogverschillende soorten cellen zoals spiercellen en geslachtscellenbezit. Het simpelste dier dat aan die eisen beantwoordde was de'Caenorhabditis elegans', een draadwormpje van nog geen millimeterlengte.

"Naar nu blijkt is dat een prima keus geweest, want het dierheeft ons een schat aan informatie opgeleverd. We weten dat het 302hersencellen heeft, waarvan we ook precies de verknoping kennen. Weweten dat zijn lichaam bestaat uit 959 cellen en het is nog steedshet enige meercellige dier waarvan we de volledigeDNA-samenstelling en alle 19099 genen kennen. We weten van C.elegans dus ontzettend veel meer dan van enig ander dier. Maartegelijkertijd weten we nog vrijwel niets, want we hebben geen ideewat al die genen nu precies doen. De grote uitdaging van de komendejaren is het ophelderen van hun functie, wat de Engelsen'functional genomics' noemen."

Het lijkt merkwaardig dat Plasterk als geneticus-pur-sang straksdirecteur wordt van een laboratorium voor ontwikkelingsbiologie.Maar zelf ziet hij dat anders. "Wie iets wil weten over de functievan genen, kan naar mijn mening niet heen om de rol die zij spelenin onze ontwikkeling. Wij zijn mensen omdat onze lichaamscellentoen ze gingen delen, niet de hersens van een aap maar van een menshebbenopgeleverd. Het verschil tussen mens en aap zit dus in degenen die dat proces hebben gestuurd. Ik ben ervan overtuigd dat wepas echt zullen begrijpen wat onze genen doen, als we teruggaannaar de ontwikkelingsbiologie."

Hij glimlacht. "Vijfentwintig jaar geleden zeiden eigentijdsebiologen: 'Al dat ouderwetse gepruts met die embryootjes, houd daartoch mee op; de moleculaire biologie, dat is het'. Als we demoleculaire structuur van het DNA en van de eiwitten eenmaalkennen, dan zijn we er. Maar nu realiseren we ons dat al diemoleculaire kennis ons ten aanzien van de functie van onze genengeen stap verder brengt. Daarom komen we nu na 25 jaar met de hoedin de hand weer terug bij de embryologen en al die andere biologendie gewoon in het organisme kijken wat daar nu precies gebeurt. Ikvind dat wel ironisch."

Experimenteren

Kern van het werk van Plasterk en de zijnen is het ontrafelenvan de functie van de genen van C. elegans. Hij doet dat door deeiwitten te onderzoeken die door die genen worden aangemaakt. "Elkgen codeert, zoals wij dat noemen, voor één bepaald eiwiten om te weten welke functie dat gen heeft, moeten we dus gaankijken waar en op welk moment we dat eiwit in het dier aantreffen.Stel dat we een eiwit alleen in zijn zenuwcellen aantreffen. Dan ishet niet erg waarschijnlijk dat dat gen een rol speelt bij despijsvertering.

"Zo probeer je geleidelijk te ontdekken wat een gen wel en nietdoet. Het is gewoon klassiek experimenteren. Wat doet een bougievan een auto? Trek hem er maar uit en kijk wat er misgaat. Wij doeniets soortgelijks door een gen in C. elegans uit te schakelen en tekijken wat er dan gebeurt. Wij verwachten dat zulke experimentenons heel geleidelijk een beeld zullen geven van de functie van aldie 19099 genen."

Uiteindelijk gaat het de bio-medische onderzoekers om de werkingvan het menselijk genoom. En het lijkt dus wat vreemd dat ze voordat doel met een wormpje experimenteren. Maar zo vreeemd is datniet, zegt Plasterk. "Het komt verbazend vaak voor dat wemenselijke genen, bijvoorbeeld de genen die aan de basis staan vande vorming van tumoren, onveranderd in onze worm terugvinden. Datzijn gewoon klassieke regelgenen die in C. elegans weliswaar geenkanker veroorzaken, maar die ongeacht waar je ze aantreft, invloedhebben op de celdeling. Door de functie en de werking van zo'n genin de worm te bestuderen, komen we wel degelijk meer te weten overde gang van zaken in de menselijke cel."

Hij geeft toe dat veel medici hem vijftien jaar geleden voor gekversleten, toen hij koos voor C. elegans. "Waar ben jij nou ingodsnaammee bezig, zeiden ze. Maar nu de farmaceutische industriehier regelmatig aan de telefoon hangt, denken ze daar anders over.Waarom de industrie zo in ons werk geïnteresseerd is? Simpel.De meeste geneesmiddelen werken in op één bepaald eiwit.En dus is het heel belangrijk om precies te weten wat zo'n eiwitdoet en hoe het eruit ziet. Daarnaast moet je ook nog uitzoeken hoeeen mogelijk geneesmiddel zo'n eiwit het best kan aanpakken. Vooral dat onderzoek blijkt C. elegans heel geschikt."

Genoomcentrum

Zijn komst naar Utrecht is mede ingegeven door de gedachte dater in Nederland geen betere plek te vinden is voor het werk dat hijwil gaan doen dan De Uithof. "Naast het werk aan C. elegans wil ikzoetjes aan ook iets gaan doen met een gewerveld dier. En dezebravis, waarmee in Utrecht al veel gewerkt wordt, is daar ideaalvoor. Ik taxeer dat dat dier de worm onder de gewervelden zalworden, een simpel en goed hanteerbaar modelsysteem waarmee degrote vragen van de ontwikkelingsbiologie en de neurobiologie vangewervelden (dus ook van mensen) kunnen worden opgelost.

"Daar komt bij dat hier nog vijf andere groepen uit delandelijke toponderzoekschool 'Biomedische Genetica' zijngevestigd, allemaal op loopafstand van elkaar zitten. Vier daarvanzitten in de medische faculteit en ik wil dan ook proberen om hetHubrecht Laboratorium, naast de verankering in de biologie die hetzeker zal behouden, ook iets meer op de medische sector terichten.

"Er komt op dit moment enorm veel genetische informatiebeschikbaar en die kunnen we alleen de baas als de verschillendevakgebieden nauw met elkaar samenwerken. Van groot belang is datdaarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van de nieuwstecomputertechnologie. Zoals Ford heeft ontdekt dat je auto'sefficiënter aan de lopende band kunt bouwen dan éénvoor één, zo ontdekken biologen nu ook dat je genetischonderzoek prima kunt automatiseren. Een van de dingen die ik wilproberen is om in Utrecht voor dat doel een genoom-centrum van degrond te krijgen, waar ons onderzoek met behulp van de nieuwstetechnieken op het gebied van de dataverwerking op een veel grotereschaal dan op dit moment kan worden uitgevoerd. Die ontwikkelinggaat de komende jaren een enorme vlucht nemen en daar moeten we inUtrecht domweg bij zijn."

Neurobiologie

Naast 'functional genomics' verwacht Plasterk in Utrecht ookonderzoek te gaan doen op het voor hem buitengewoonfascinerendegebied van de neurobiologie. "Hoewel we al heel wat weten over hetfunctioneren van onze cellen, is de werking van het zenuwstelselnog een groot raadsel. Als je een telefoonnummer onthoudt, waarblijft die informatie dan precies in die kilo hersenen? Voor mij isdat een zeer fascinerend probleem, dat ik ook bij C. elegans wilgaan onderzoeken.

"We hebben al wat experimenten gedaan, en wat zie je danbijvoorbeeld? Als je onze worm de keuze aanbiedt tussen tweesmaakstoffen A en B en je hebt hem eerst een tijdje alleen Aaangeboden, dan gaat hij standaard naar B. Zelfs zo'n simpel dierheeft dus een geheugen, want A heeft hij dan kennelijk wel gezien.Die informatie moet ergens in die 302 zenuwcellen zijn opgeslagen.Dat betekent dus dat er chemisch gesproken een verschil moet zijntussen de hersencellen van een dier dat A wel heeft geproefd en eendier dat dat niet heeft gedaan. Als we dat snappen, snappen westraks misschien ook hoe wij een telefoonnummer onthouden. Ik hebnog geen idee of die wetenschap ook praktisch bruikbaar is. Maardaar gaat het mij ook niet om. Het gaat mij erom dat ik wil wetenhoe het zit. Dat is nog steeds de centrale drijfveer voor wat ikdoe."

'Ik bewonder Gerrit Komrij en Karel van het Reve'

Nieuwsgierigheid is niet alleen det motor achter Plasterk'swetenschappelijke bezigheden. Die drang om te weten heeft hijaltijd al gehad, zegt hij. "Ik kan me van thuis nog een grote atlasmet platen van dinosaurussen herinneren en boeken overNeanderthalers en het ontstaan van de mens. De gedachte dat we doorevolutie zijn ontstaan heb ik als kind al heel fascinerendgevonden, zeker omdat ik toen in de kerk nog leerde dat hetallemaal heel anders was. Ik denk dat ik al vroeg een neiging hadom te willen ontmaskeren hoe het dan wel zit."

Is dat wellicht ook de drijfveer voor de columns die hij sindskort in De Volkskrant schrijft en in Buitenhof uitspreekt?"Misschien wel? Maar daarnaast speelt zeker ook een rol dat ik vantaal houd. Ik heb ook lang getwijfeld of ik niet beter een taal kongaan studeren. Maar ja, biologie vond ik ook een mooi vak en jekunt nu eenmaal niet alles.

Dankzij die columns heb ik nu toch de kans om wat met mijnliefde voor taal te kunnen doen. Ik schrijf ze weliswaar om eenpunt te maken, maar daarnaast ben ik ook heel bewust bezig met devorm. Het is niet toevallig dat mensen als Gerrit Komrij en Karelvan het Reve, de twee columnisten die ik het meest bewonder,literaire columnisten zijn en niet alleen mensen die een meninghebben."

Hij lijkt zich in het Buitenhof tussen journalisten en politiciprima op zijn plaats te voelen en schuwt de confrontatie nooit.Maar op de vraag of er wellicht een aanstaand politicus in hemschuil gaat, schudt hij ontkennend het hoofd.

"Ik heb in mijn studietijd in de gemeenteraad van Leiden gezetenen dat vond ik heel interessant werk. Maar het is beslist niet ietswaar ik naartoe werk, al weet je natuurlijk nooit hoe de dingenzullen lopen. Mijn motto is: je moet het leven nemen zoals hetkomt. Ik kan me nog steeds verbazen over het feit dat ik dit werkdoe, terwijl ik nu voor hetzelfde geld literatuurwetenschapper wasgeweest.

"Die houding van me wil overigens niet zeggen dat ik geenambitie heb. Die heb ik wel degelijk, maar dan in de zin dat ikalles wat ik doe goed wil doen, als ik eerlijk ben misschien zelfsbeter dan anderen. Maar ambitie in de zin van: ik wil dit of datworden, nee, die heb ik niet. De vraag is trouwens hoe leuk het isom als politicus in Den Haag rond te hangen. Politiek is tochvooral reageren en een beetje herkauwen op andermans ideeën.Het mooie van de wetenschap is nu juist dat je iets volstrektnieuws creëert. Ik heb meermalen na een succesvol experimentmet collega's om de tafel gezeten, terwijl we wisten: wij zijn nude enigen in de wereld die snappen hoe dit werkt. Dat is echt eenuniek gevoel, dat ik voorlopig nog niet zou willen missen."

Erik Hardeman