Utrechters vinden aanknopingspunt trombosemedicijn

Scheikundigen Eric Huizinga en Roland Romijn en kinderartsShizuko Tsuji hebben onderzoek gedaan naar bloedstelping en datleidde tot een veel beter inzicht in de manier waarop bloedstelpingwerkt. Onlangs hebben zij hun resultaten over de 'driedimensionalevorm van de startmotor van bloedstelping' gepubliceerd in hetgerennommeerde wetenschappelijke tijdschrift Science.

Dr. Eric Huizinga is enthousiast over de samenwerking tussenzijn afdeling Structuur- en Kristalchemie en de afdelingHematologie van het Utrechts Medisch Centrum. Het resultaat is erdan ook naar, want met de opgedane kennis van het onderzoek naarbloedstelping kan in de toekomst mogelijk een medicijn tegentrombose worden gemaakt. Bloedstelping is van essentieel belangvoor ons leven. Het zorgt ervoor dat we door een klein wondje nietleegbloeden, zoals bij hemofiliepatienten, maar dat het gat in hetbloedvat snel gestopt wordt. De bloedplaatjes kleven aan debeschadigde randen van het lek en plakken vervolgens aan elkaar tothet lek dicht is.

De bloedplaatjes hebben bij stelping proces de hoofdrol. Op deeen of andere manier merken de plaatjes dat er een 'lek' is en gaanals reactie aan elkaar plakken. In Science beschrijven Huizinga,kinderarts Tsuji en Roland Romijn, scheikundige en aio bij deafdeling Hematologie, tot op het allerkleinste niveau hoe debloedplaatjes 'weten' dat er een breuk in een bloedvat is ontstaan.Het grote bloedeiwit Von Willebrandfactor speelt daarbij eenbelangrijke rol.

Von Willebrandfactor blijkt de schakel tussen een beschadigdbloedvat en de activatie van de bloedplaatjes. Dit bloedeiwit bindtzich aan een van de bouwstenen van de vaatwand die door debeschadiging in contact met het bloed zijn gekomen. Door deverbinding ondergaat de Von Willebrandfactor een vormverandering.Hierdoor kan een bloedplaatje zich hechten aan de VonWillebrandfactor. Die hechting zorgt er weer voor dat hetbloedplaatje actief wordt. Het plaatje wordt 'plakkerig' en hetscheidt stoffen uit die collega's aantrekken.

Herseninfarct

De onderzoekers weten nu dus wat er op het allerkleinste niveaugaande is en daar kunnen ze gebruik van maken. De Utrechters hebbendan ook al een octrooi aangevraagd op een van de door hun gevondendriedimensionale inzichten. De in het octrooi beschreven stof kanwellicht een medicijn tegen trombose opleveren.

Trombose is een vaataandoening waardoor een oppervlakkigebeschadiging van een verkalkt bloedvat ledit tot het ontstaan vanbloedproppen. Bloedplaatjes gaan samenklitten tot een prop enverstoppen het bloedvat (longembolie). Dit kan leiden tot hersen-en hartinfarcten. Net als bij de normale bloedstelping klitten debloedvaatjes bij trombose samen als de van vorm veranderde VonWillebrandfactor daartoe het sein geeft. Huizinga en collega'sontwerpen nu samen met farmaceuten van de Utrechtse afdelingMedicinal Chemistry kleine eiwitten die hechten aan de VonWillebrandfactor. Daardoor kunnen bloedplaatjes er niet aan bindenen wordt het sein voor bloedstelpen niet gegeven. Er ontstaan geenbloedproppen en dus geen infarcten.

Deze mogelijke therapie heeft een duidelijk nadeel. Ook debroodnodige bloedstelping bij wondjes verloopt daardoor slecht."Patienten hebben dan meer kans op bloedingen", geeft Huizinga toe.Toch is hij redelijk optimistisch, want andere onderzoeken hebbenaangetoond dat zo'n soort medicijn wel degelijk een gunstig effectheeft. Dat kan als het medicijn meer invloed heeft bij trombose danbij normale bloedstelping. Overigens verschilt bloedstelping vanbloedstolling. Bij bloedstolling ontstaat bij een wond een netwerkvan lange, plakkerige draden die onder andere de prop vanbloedplaatjes ondersteunen.

Het medicijn is er echter nog lang niet. Het octrooi is pasaangevraagd. En voor een wetenschappelijke ontdekking vertaald isnaar een medicijn dat bij de apotheker in de schappen staat, gaaner jaren voorbij en moeten er miljoenen geinvesteerd worden.Uiteindelijk een klus voor een groot farmaceutisch bedrijf.

"Ik heb geen zin om me daar mee bezig te houden", zegt Huizinga."Sommige mensen vinden het geweldig om een eigen bedrijf op terichten, maar ik houd me liever bezig met de wetenschap. Het is ookniet iets voor de universiteit om zo'n stof verder te ontwikkelentot een medicijn."

Huizinga's hart ligt bij de wetenschap. Enigdoorzettingsvermogen was ook wel nodig voor zijn onderzoek. Despeurtocht naar de moleculaire achtergrond van bloedstelping is almeer dan vijf jaar geleden begonnen. Maar de Utrechters stuitten oppraktische problemen. Om de driedimensionale structuur van deeiwitten op te helderen moesten de eiwitten kristallen vormen. Doorvervolgens die kristallen te bestralen met rntgenstralen is destructuur van het eiwit te berekenen. Jarenlang lukte het niet omgoede kristallen te maken. Gelukkig was de NederlandseHartstichting een soepele geldschieter. Zonder concrete resultatenverlengde het de subsidie voor het bloedstelpingsonderzoek nog eensdrie jaar.

Dat was dus zeer terecht. De inspanningen vertaalden zichuiteindelijk in een een publicatie in Science. Huizinga: "Vorigjaar rond kerst hadden we eindelijk de structuur, toen wisten wedat het ging lukken! Ik ben erg blij dat het nu gepubliceerd is,want kristallografisch onderzoek is enorm langetermijn-werk."

Rinze Benedictus

Bloederziekten

Voor mensen met de bloederziekte hemofilie A is de ontdekkingvan de Von Willebrandfactor van groot belang. Bijhemofiliepatienten stolt het bloed in de buurt van een wond niet.Door een genetisch defect verzaken essentiele stollingsfactoren hunwerk te doen. Degenen met deze ziekte blijven in leven dankzijstollingsfactoren uit het bloed van donoren. Bloedtranfusies zijnvan vitaal belang voor hen.

De afdeling Kristal- en Structuurchemie richt zich nu ophemofilie A. Patienten met deze aandoening missen stollingsfactorVIII. Daartegen bestaan twee therapien. Uit bloed van donoren wordtfactor VIII gesoleerd en de patienten dienen zichzelf periodiek destof toe. Donoren zijn niet nodig bij de andere mogelijkheid,waarbij biotechnologisch gemaakt factor VIII wordt toegediend.

Dan verschijnt weer de Von Willebrandfactor ten tonele. Diteiwit verlengt de levensduur van factor VIII door er aan te binden.Zonder de Von Willebrandfactor verdwijnt factor VIII snel uit hetbloed. Bij patienten die factor VIII uit donorbloed krijgen, zitVon Willebrandfactor er al aan vast. Bij patienten die debiotechnologisch gemaakte stollingsfactor krijgen, bindt delichaamseigen Von Willebrandfactor aan stollingsfactor.

Het idee is een stof te maken die zeer goed bindt aan factorVIII, om zo de factor langer te stabiliseren dan de normale VonWillebrandfactor dat kan. Als dat lukt zouden hemofilie A-patientenminder vaak stollingsfactor VIII in hoeven te spuiten.

Om zo'n stof te kunnen maken, is het nodig precies te weten hoefactor VIII bindt aan Von Willebrandfactor. Huizinga heeftrecentelijk een beurs gekregen voor dit onderzoek. Postdoc HansRaaymakers gaat daarmee aan de slag.

Literatuur: Structures Of Glycoprotein Ib-alfaAnd Its Complex With Von Willebrand Factor A1domain. Huizinga EG,Tsuji S, Romijn RA,Schiphorst ME, De Groot PG, Sixma JJ, Gros P.Science 2002 Aug 16;297(5584):1176-1179