Utrechtse biochemicus ontsluiert het raadsel van de celdood: 'De enige uitweg voor de cel is zelfmoord'

Utrechtse biochemicus ontsluiert het raadsel van de celdood:'De enige uitweg voor de cel is zelfmoord'

Je moet bij Boudewijn Burgering niet aankomen met verhalen overde diepzinnigheid van het onderzoek dat hij en zijn collega's inhun lab doen. "Het gaat om eiwitten die signalen doorgeven aanandere eiwitten en de routes die zij daarbij kiezen. Dat kan tochiedereen met een beetje boerenslimheid uitzoeken?"

Die slimheid en de helpende hand van het toeval waren defactoren die Burgering de afgelopen jaren op het spoor zetten vaneen ontdekking die een stap voorwaarts in de strijd tegen kankerzou kunnen vormen. De vondst betrof de route van een bepaaldsignaal door de cel, een onderwerp dat een van de specialiteitenvormt van de Utrechtse onderzoeksgroep fysiologische chemie.

Burgering: "Alle activiteiten in ons lichaam worden gereguleerddoor eiwitten die worden geproduceerd in opdracht van onze genen.Als je dat mechanisme nader bekijkt, blijkt het mateloosgecompliceerd in elkaar te zitten. Voordat een opdracht van een gende plaats bereikt heeft waar hij moet worden uitgevoerd, is hij viabiochemische signalen doorgegeven door een 'cascade' van eiwitten,zoals wij dat noemen. Veel ziektes worden veroorzaakt doordatergens in die cascade iets mis gaat. De kunst is dus de structuurvan die routes op te helderen en uit te vinden welke eiwittenallemaal bij de doorgifte van een bepaald signaal betrokkenzijn."

Het eiwit waaraan Burgering zijn publicaties dankt, heet PKB.Het werd voor het eerst beschreven in 1995 door de huidigemedewerker van de disciplinegroep Longziekten, Paul Coffer. Op datmoment was nog niet duidelijk wat voor functie het had. "Webesloten te kijken of we signaalroutes konden vinden waarbij PKBbetrokken was. Gewoon uit wetenschappelijke nieuwsgierigheid. Bijtoeval ontdekten we toen dat PKB wordt 'aangezet', ofwelgeactiveerd door een eiwit met de naam PI(3)K. Dat was eeninteressante ontdekking, want PI(3)K was tot dan toe altijd eenbeetje een mysterieuze gast geweest. Bekend was dat het een rolspeelde bij het reguleren van de overleving en de dood van cellen,maar niemand had een idee hoe het werkte."

Celdood

De ontdekking van de twee jonge onderzoekers was goed voor eenpublicatie in Nature. Celdood stond op dat moment volop in dewetenschappelijke belangstelling. Toch duurde het nog twee jaarvoordat Burgering op dat spoor verder ging. "Achteraf heb ik daarspijt van", zegt hij. Maar op dat moment lag het zoeken in andererichtingen meer voor de hand, zeker in Utrecht waar niet aanceldood werd gewerkt. Als jong onderzoeker heb je niet zo snel deneiging een heel andere richting in te slaan dan de rest van jegroep."

Dat dit uiteindelijk toch gebeurde, was te danken aan eenwonderlijk toeval. "Een collega van mijn vader vroeg zich in zijnafscheidscollege af hoe zinnig alle medische onderzoek nog was,gegeven het feit dat de gemiddelde leeftijd van mensen toch nooithoger zou worden dan 85. 'Waar doen we al die moeite nog voor?' waszijn vraag. Ik vertelde dat hier op het lab en toen zei iemand:'Onzin, in wormen van de soort C.elegans hebben ze mutaties ingenen gevonden waardoor dieren met die mutaties tien keer zo oudworden als gewone wormen. Dus waarom zou dat bij mensen ook nietkunnen?'

"Ik ben toen in de literatuur gedoken en ontdekte dat C.elegansop een bepaald moment in zijn ontwikkeling kan kiezen voor eensoort winterslaap. Normaal wordt zo'n dier niet ouder dan vijftiendagen, maar door dat mechanisme kan hij zijn levensduur tot wel zesmaanden rekken. Genetici hadden het gen gevonden dat het signaalgeeft voor het wel of niet in winterslaap gaan en hadden ook deroute beschreven waardoor dat signaal wordt doorgegeven.

"Ik ben die route gaan bekijken samen met promovendus GeertKops, en wat bleek? Een deel ervan was vrijwel identiek aan de doorons gevonden route van PI(3)K naar PKB. Dat was hoogst interessant,want wij vroegen ons al enige tijd af waar die route heen zouleiden. De door de genetici voor C.elegans beschreven route monddeuit bij een eiwit dat sterke verwantschap vertoonde met hetzogeheten Forkhead-eiwit, Het leek dus voor de hand te liggen datde lijn van PI(3)K via PKB bij mensen kon uitmonden bij Forkheadzelf. Toen we dat gingen uittesten, bleek dat inderdaad zo tezijn."

Kankertherapie

In hun tweede publicatie in Nature konden de Utrechtsebiochemici de hele route beschrijven waarin PKB een sleutelrolspeelt. Maar de functie van die route bleef onduidelijk, al leekhet aannemelijk dat hij bij menselijke cellen, net als bij decellen van C.elegans, een rol speelde bij het al dan nietoverleven. Om daarover meer duidelijkheid te krijgen beslotenBurgering en zijn collega René Medema om het Forkhead-eiwit incellen te activeren. Het resultaat was opmerkelijk: de behandeldecellen bleven in een bepaalde fase van hetdelingsproces steken ende meesten waren na twee weken dood. Het was dus duidelijk datForkhead een remmende invloed had op de celgroei. Burgering:"Kennelijk ontstaat er een soort catastophe omdat de cel eigenlijkwil groeien, terwijl het Forkhead-eiwit zegt: 'niet groeien'. Dietwee conflicterende signalen veroorzaken waarschijnlijk een crisis,waarvoor de cel na verloop van tijd nog maar één uitwegziet: zelfmoord."

Deze recente ontdekking, dit voorjaar goed voor een derdepublicatie in Nature, lijkt een ideale basis voor eenkankertherapie via genetische manipulatie. Eenvoudig watForkhead-eiwit in de celkern van tumorcellen brengen en de groeistopt spontaan. Volgens Burgering is dat nog toekomstmuziek."Voorlopig zijn we nog niet zover dat we een eiwit zomaar in decelkern kunnen brengen. Willen we de ongeremde groei vantumorcellen tegengaan, dan zullen we andere methoden moeten vindenom Forkhead te activeren."

Bij dat streven zou de nu ontdekte route wel eens heelinteressant kunnen zijn, denkt de onderzoeker. Tijdens zijnanalyses ontdekte hij dat het Forkhead-eiwit binnen een half uuruit de celkern verdwijnt als de route 'aanstaat'. Dat heeft alsgevolg dat de cel dan ongestoord kan groeien. "Het lijkt er dus opdat de door ons gevonden route een functie heeft bij het regulerenvan een verantwoorde celgroei. Wij vermoeden dat hij in normalegevallen afwisselend aan- en uitstaat. Zo krijgt de cel gedoseerdestop- en go- boodschappen, waardoor hij zich normaal ontwikkelt. Inhet geval van tumorgroei is er waarschijnlijk sprake van eenmutatie, waardoor de route permanent aanstaat en de cel alleen nogmaar go-boodschappen krijgt. Om de groei van tumorcellen tegen tegaan zullen we daarom stoffen moeten ontwikkelen die de routekunnen 'uitzetten', die dus de overdracht van het signaal van hetene naar het andere eiwit verhinderen. Een alternatief is stoffente zoeken die voorkomen dat Forkhead uit de celkern verdwijnt.

"Veel onderzoekers zijn op allerlei manieren bezig met onderzoeknaar de bestrijding van tumoren. Sommigen concentreren zich opmethoden om tumorcellen van buitenaf aan te pakken en tevernietigen. Wij zoeken het meer in pogingen om de doorgifte vansignalen binnen de cel te beïnvloeden. Dat is wat ons betreftde uitdaging voor de komende jaren en het is duidelijk dat kennisvan de door ons beschreven route daarvoor onmisbaar is."

Erik Hardeman