Zeldzame aandoeningen: niet herkend en moeilijk te behandelen

Zeldzame aandoeningen: niet herkend en moeilijk tebehandelen

Artsen zien zeldzame ziekten gemakkelijk over het hoofd

Een van de redenen dat zeldzame aandoeningen pas laatontdekt worden, is dat artsen de ziektes simpelweg niet herkennen.Internist Harold de Valk heeft ervaring met enkele van dezeziekten. "We moeten voor meer expertise zorgen."

"Wij hebben alle twintig patienten in Nederland onderzocht",meldt internist Harold de Valk van het UMC droogjes. Hij heeft hetover de erfelijke aandoening alkaptonurie, een ziekte die in Europabij iets meer dan een op de miljoen mensen voorkomt. De patientenhebben last van een versnelde slijtage van hun gewrichten. "Jongemensen hebben klachten die normaal vanaf het vijftigste ofzestigste levensjaar voorkomen. De ziekte kan mensen vanaf huntwintigste, vijfentwintigste in een rolstoel doen belanden."

De afdeling Interne Geneeskunde van het UMC heeft ruime ervaringmet zeldzame aandoeningen. "In 1993 hebben wij een patientengroepvan ruim 120 mensen overgenomen van het WilhelminaKinderziekenhuis. Allemaal 'kinderen' met zeldzamestofwisselingsstoornissen, die dankzij betere behandelmethodensteeds ouder werden. Inmiddels waren ze te oud voor dekinderarts."

Zo ontfermde de afdeling van De Valk zich over patienten metbijvoorbeeld fenylketonurie. Op deze stofwisselingsstoornis wordenalle pasgeborenen in Nederland via de hielprik getest, een op deachttienduizend uitslagen is positief. Door de vroege diagnose endankzij behandeling via een aangepast dieet, kunnen deze kinderentegenwoordig opgroeien tot normale volwassenheid.

Een ander deel van de patienten lijdt aan galactosemie, eenafwijking waarbij het eten van te veel galactose (melksuiker),hersen- en eierstokbeschadigingen veroorzaakt. Deze ziekte komtminder voor dan fenylketonurie, maar wordt pas bij ernstige hersen-en leversymptomen ontdekt.

"Maar we hebben bijvoorbeeld weer geen enkele patient met deziekte van Fabry", zegt de Valk. De Europese Unie heeft dezevetstapelingsziekte onlangs de 'rare disease' status verleend, omzo het onderzoek ernaar te stimuleren. Het feit dat De Valk geenFabry-patient onder zijn hoede heeft, wil niet zeggen dat de ziektein Nederland helemaal niet voorkomt. "Omdat het zo zeldzaam is,zullen huisartsen en specialisten het niet makkelijk herkennen.Artsen hebben het in hun studie misschien ooit voorbij zien komen,maar zien het daarna nooit weer", legt De Valk uit. Dat manco geldtvoor alle zeldzame ziekten, maar de ziekte van Fabry heeft eenextra nadeel. "Het veroorzaakt vaak hartklachten, de patientenkomen daardoor terecht bij de cardioloog, maar die herkent het ookniet."

Zeldzame ziekten worden, kortom, makkelijk over het hoofd geziendoor een gebrek aan kennis erover en ervaring ermee. De Valk isdruk bezig daar verandering in aan brengen. Gesubsidieerd vanuitBrussel is hij samen met Europese collega's trainingen aan hetopzetten waarbij medische specialisten in groepen relevante vragenover een zeldzame aandoening - prognose, complicaties, eventuelebehandeling - via een literatuuronderzoek proberen te beantwoorden.De resultaten worden in seminars gepresenteerd en besproken. "Zozorgen we voor meer expertise op het gebied van zeldzameaandoeningen. Nu hebben sommige artsen hele uitgesproken ideeenover deze ziekten en de behandeling ervan, terwijl het maar devraag is of die kloppen."

Voor dit project heeft De Valk vier ton aan Europese subsidiegekregen, daarmee is hij er bekaaid afgekomen, vind hij. "We hebbenminder geld gekregen dan we wilden. Dankzij extra gelden komen weeen heel eind, maar het blijft passen en meten."

De Valk vraagt zich af of het Europese beleid genoeg zoden aande dijk zet. Zo wil Brussel onder andere een database opzetten metinformatie over zeldzame aandoeningen, via internet kunnen alleEU-burgers deze database raadplegen. Een lovenswaardig initiatief,maar niet genoeg, denkt De Valk. "Uiteindelijk zal Brusselstructurele investeringssubsidies aan farmaceutische bedrijvenmoeten verstrekken zodat het voor hun loont een 'orphan drug' teontwikkelen."

Rinze Benedictus

Genezing ALS niet in zicht

Mensen bij wie de spierziekte ALS vastgesteld wordt,overlijden binnen drie jaar. Genezing is onmogelijk.

Drie op de honderdduizend mensen krijgen de ongeneeslijkespierziekte amyotrofische lateraal sclerose (ALS) waaraan zijbinnen drie jaar na de eerste verschijnselen sterven. Door hetafsterven van zenuwcellen die de spieren aansturen, houden despieren op met functioneren. De ziekte begint met spierzwakte in deledematen of met moeilijk slikken en eindigt als deademhalingsspieren het begeven.

"Het is een indrukwekkende aandoening", zegt neuromusculairspecialist Leonard van den Berg van het UMC. "Mensen komen hier inde kracht van hun leven, meestal tussen de dertig en de zestig jaaroud, met spierzwakte in bijvoorbeeld hun arm. In de loop van enkelejaren zie je het dan aflopen."

De oorzaak van ALS is onbekend, genezing is nog lang niet inzicht. "In 1996 is er een medicijn op de markt gekomen dat hetverloop van de ziekte drie tot zes maanden kan vertragen", verteltVan den Berg. Het lijkt weinig, maar het is beter dan niets. "Hetis een doorbraak, hiervoor konden we nets doen."

In Nederland komen er ieder jaar vierhonderd nieuweALS-patienten bij, maar door de hoge sterfte zijn er in totaal maarzo'n duizend patienten. Voor de juiste diagnose wordt gesteld,lopen mensen gemiddeld al zestien maanden rond met klachten. Zoalsbij alle zeldzame ziekten herkennen artsen de ziekte vaak niet."Via de huisarts komen veel patienten eerst bij de orthopeed of bijde kno-arts terecht."

Een pasklare oplossing heeft Van den Berg niet voor datprobleem, maar hij heeft wel een idee welke kant het op moet. "Hetis mijn mening dat er gespecialiseerde centra moeten komen voorzeldzame ziekten. Door de ervaring en kennis van artsen tebundelen, hebben huisartsen of andere specialisten een plaats waarze een patient heen kunnen sturen die ze verdenken van een zeldzameaandoening."

Diagnose is een, genezen is twee. "De farmaceutische industriezal niet primair een medicijn voor ALS ontwikkelen, dat iscommercieel niet interessant genoeg." Van den Berg stelt het vastzonder rancune. "Ik ben het niet oneens met hoe demedicijnontwikkeling in elkaar zit, de industrie maaktgeneesmiddelen en zij doet dat goed. Maar als een farmaceutischbedrijf besluit een medicijn eerst te testen of het werkt bij deziekte van Parkinson en pas twee jaar later of het werkt bij ALS,dan is de helft van de patienten al overleden. Dat isfrustrerend."

De zaak TCH 346

Maurits van Selms is 26 jaar en lijdt aan de spierziekte ALS.Hij spande een proces aan tegen het Zwitserse farmaceutischebedrijf Novartis. Dat bedrijf test momenteel een stof, TCH 346, opwerkzaamheid bij de ziekte van Parkinson. Verkennende studies indiermodellen suggereren dat TCH 346 wellicht ook tegen ALS zoukunnen helpen. Van Selms eiste daarom dat Novartis hem hetexperimentele medicijn zou verstrekken. De rechter stond dat niettoe, ook niet in hoger beroep, zo bleek eind mei.

Voor de duidelijkheid: het gaat om een experimentele stof, dienergens ter wereld als medicijn geregistreerd is. Dieronderzoekleverde tegenstrijdige resultaten op en bij ALS-patienten is TCH346 nog nooit getest. Uitgebreid klinisch onderzoek zal moetenuitwijzen of de stof inderdaad de spierafbraak bij ALS tot staanbrengt.

Dat onderzoek komt eraan. Ondanks de tegenstrijdige gegevens,heeft Novartis klinische trials gepland met ALS-patienten, en hoopt- als de stof inderdaad werkt - in 2006 TCH 346 als medicijn tekunnen registreren.

Waarschijnlijk te laat voor Van Selms. Tragisch, maaronvermijdelijk. Het verstrekken van niet goedgekeurde,experimentele stoffen aan individuele patienten, ondergraaft deontwikkeling van nieuwe medicijnen, stelde de rechter.

Rinze Benedictus

Weesgeneesmiddelen geadopteerd.

Elk jaar krijgt een op de tien Nederlanders griep.Ouderen, suikerziekte-patienten en astmatici halen daarom jaarlijksde beschermende griepprik. Een dergelijke accurate behandeling ligtveel minder voor de hand als je lijdt aan de vetstapelings-ziektevan Fabry of de spierziekte ALS. Prof.dr. Bert Leufkens isvoorzitter van een stuurgroep die de ontwikkeling vangeneesmiddelen voor zeldzame ziekten, oftewel 'orphan drugs', moetstimuleren.

Patienten die lijden aan een zeldzame ziekte, lopen een grootrisico dat er voor hen geen medicijn op de markt is. Het maken vaneen geneesmiddel kost zveel geld, miljarden guldens, dat het voorfarmaceutische bedrijven niet loont om medicijnen te maken die maarweinig mensen zullen kopen. Deze medicijnen voor ziekten waarslechts enkele op tienduizenden mensen aan lijden, hetenweesgeneesmiddelen of 'orphan drugs'.

Maar de weesgeneesmiddelen zijn geadopteerd. Het ministerie vanVolksgezond, Welzijn en Sport heeft samen met de medische afdelingvan de NWO een stuurgroep ingesteld die weesgeneesmiddelen onderdakmoet geven. Farmacie-hoogleraar prof. dr. Bert Leufkens van deafdeling Farmaco-epidemiologie is voorzitter van de stuurgroep diebestaat uit onderzoekers, behandelaars, vertegenwoordigers vanpatientenverenigingen, de overheid en het bedrijfsleven. "Wijwillen alle betrokkenen - patienten, wetenschappers en defarmaceutische industrie - bijelkaar brengen, zodat ze kenniskunnen uitwisselen. In Nederland moet een 'orphan drug'-'loket'komen, een centraal aanspreekpunt waar alle kennis gebundeldis."

Aids-remmer

Het Nederlandse initiatief is het gevolg van een Europeesbesluit om de ontwikkeling van 'orphan drugs' te stimuleren. Europaloopt daarmee zo'n vijftien jaar achter bij de Verenigde Staten,die in het begin van de jaren tachtig al een 'Orphan DrugDesignation Act' invoerden. Bedrijven aan de overkant van deAtlantische Oceaan die een weesgeneesmiddel ontwikkelen, kunnenrekenen op fikse financiele steun van de staat, een soepelebehandeling bij de registratie van het medicijn in spe enmarktexclusiviteit. Dat wil zeggen dat andere fabrikanten gedurendebijvoorbeeld tien jaar geen vergelijkbaar geneesmiddel op de marktmogen brengen.

Het Europese beleid is minder driest dan het Amerikaanse, defarmaceutische industrie wordt minder in de watten gelegd en hetaccent ligt meer op de wetenschappelijke kant. Europa heeft geleerdvan Amerika, vertelt Leufkens. "Een berucht voorbeeld is AZT." Deveelbesproken aids-remmer is in de jaren tachtig in Amerikaontwikkeld onder de paraplu van de 'orphan drug'-wet. "Toen aidseen wereld-epidemie werd met tientallen miljoenen patienten, goldennog steeds die gunstige voorwaarden. De prijs was daardoor veel tehoog."

Het Europese beleid is niet 'money driven'. Leufkens: "Wij gevenniet direct geld, we zijn eigenlijk een soort makelaars, we brengenpartijen bij elkaar." Om dat te bereiken heeft Leufkens een miljoengulden per jaar aan 'smeergeld' tot zijn beschikking. Leufkensillustreert het beleid met het voorbeeld van de erfelijke ziektevan Pompe. Dat is een glycogeen-stapelingsziekte waarbij hetlichaam de voedingsstof glycogeen niet kan afbreken, de stof hooptzich op en dat leidt tot spierzwakte. Dankzij genetischemodificatie is een medicijn beschikbaar. Leufkens: "Wij trekken ergeld voor uit om te zorgen dat het medicijn niet alleen eenmolecuul blijft, maar wordt ingebed in een 'zorgconcept'. Goedevoorlichting aan patienten is daar een onderdeel van."

Rekensom

Maar voor er een zorgconcept is, moet er natuurlijk wel eenmedicijn zijn. "In Nederland hopen we zo'n klimaat te creeeren datwetenschappers en patienten en de farmaceutische industrie elkaarweten te vinden." Want volgens Leufkens is lang niet altijd defarmaceutische industrie met haar bijna spreekwoordelijkedollartekens in de ogen, de 'bottleneck' voor het ontwikkelen vaneen weesgeneesmiddel. "Uiteindelijk maken ze altijd een rekensom",erkent Leufkens. "Maar voor een zeldzame ziekte is het bijvoorbeeldmoeilijk om voldoende patienten bij elkaar te krijgen voor eenklinische trial." In zo'n experiment toetsen wetenschappers dewerkzaamheid van een toekomstig medicijn. Bij weesgeneesmiddelenkan het zo zijn dat voor een statistisch zinnig experiment allepatienten binnen een of misschien wel meerdere landen mee moetendoen. Dat kan een flinke drempel zijn voor farmaceutischebedrijven. "Daarom hameren wij op samenwerking binnen Europa.Nederland houdt niet op bij Lobith."

Internationale samenwerking, niet 'money driven'. Is hetEuropese beleid wel sterk genoeg? "Een goede vraag", glimlachtLeufkens, hij weet het antwoord niet. Over vier jaar, zolang zal destuurgroep bestaan, kan hij meer zeggen. "Wanneer heeft destuurgroep het goed gedaan? De leden van de stuurgroep denken daarnog over na", zegt hij. "Als er dan drie 'orphan drugs' op de marktzijn gebracht? Of als het klimaat in Nederland omweesgeneesmiddelen te maken, verbeterd is? Of als alle betrokkenpartijen elkaar weten te vinden?"

'Medische genetica gaat het denken over 'orphan drugs'op zijn kop zetten'

"Medicijnen zijn nu vaak een schot hagel", zegt Bert Leufkenszonder daarmee zijn medische collega's tekort te willen doen. "Dehuidige geneesmiddelen werken wel, maar eigenlijk doen we maar wat.We weten dat medicijnen gemiddeld helpen bij een groep mensen, maarhoe individuen reageren, weten we niet."

Dat gaat veranderen, met dank aan de opheldering van het humanegenoom, het bekendworden van alle erfelijke eigenschappen. Binnenenkele jaren kunnen wetenschappers op basis van iemands DNA-profielzien of een medicijn zal aanslaan of niet.

Dat heeft verstrekkende gevolgen voor de medicijn-ontwikkeling."Het opent de weg naar 'tailor made' medicijnen", zegt Leufkens.Dat zijn medicijnen die op maat zijn gemaakt voor een individu,wellicht zonder bijwerkingen.

Een ander gevolg van de genetische revolutie ligt minder voor dehand. Een geneesmiddelenfabrikant kan straks een medicijn makenvoor een veel voorkomende ziekte, maar het zou kunnen dat slechtstien procent van de mensen beter wordt van het medicijn. Omdat deafzetmarkt heel klein is, blijkt het geneesmiddel dan eigenlijk een'orphan drug' te zijn.

"De fabrikant zal het middel dan alleen maar willen verkopen alshet gekoppeld is aan een genotypering", gaat Leufkens verder. Metandere woorden, een patient zal eerst zijn DNA moeten latenanalyseren om te kijken of het middel zal aanslaan. Anders is hetrendement van het medicijn veel te laag en zal niemand hetgebruiken. Maar de erfelijke eigenschappen verklappen ook de kansop bepaalde vormen van kanker en hart- een vaatziekten. Nietiedereen zal dat willen weten. Bovendien zijn veel mensen bang datverzekeraars aan de haal gaan met de gegevens en hun premiesverhogen. "Deze discussie moeten we nog helemaal voeren. Maar hetis duidelijk dat medische genetica het denken over 'orphan drugs'op zijn kop gaat zetten."

Rinze Benedictus