Bureaucratische regels en te weinig geld: Jaagt Nederland toponderzoek het land uit?

Clevers wist samen met zijn team als eerste stamcellen in organen te identificeren, te isoleren en in het lab verder te laten groeien. Dat leidde tot ‘organoids’: miniscule klompjes orgaancellen. Onder de juiste omstandigheden gaan deze kweekjes zich gedragen als mini-organen, waardoor fascinerende mogelijkheden ontstaan. Denk aan het maken van belangrijke lichaamsstoffen of zelfs soorten slangengif, maar ook het testen van nieuwe therapieën , waardoor er minder proefdieren nodig zijn. Of, als in Japan alles volgens plan gaat, om patiënten een mini-orgaantransplantatie te geven met gezonde, lichaamseigen cellen. Daardoor hoeven ze niet meer op de donorwachtlijst te staan, en wordt het transplantaat niet meer door het lichaam afgestoten, wat weer zware afweer-onderdrukkende medicijnen scheelt.

Het is een Nederlandse ontdekking, maar de rest van de wereld gaat ermee aan de haal

“Toen we dit ontdekten, dacht ik: dit is de oplossing voor orgaantransplantatie”, vertelt professor Hans Clevers op zijn kamer in het Hubrecht Instituut. “Maar dat gaat in Utrecht niet lukken.” Dat zit hem dwars. “Het is een Nederlandse ontdekking, maar de rest van de wereld gaat ermee aan de haal.”

Volgens hem was het in Nederland erg moeilijk om geld te vinden om zo’n onderzoek op de juiste manier op te zetten. Maar ook: het mág waarschijnlijk niet. “De toelatingsprocedure voor het testen van geneesmiddelen op mensen is gericht op chemische geneesmiddelen”, vertelt Clevers. “Veel geneesmiddelen zijn kleine moleculen, maar bij organoïden gaat het om langdurig gekweekt celmateriaal, het geven van aangepaste menselijke producten aan mensen. En daar is de regelgeving niet op berekend. Bij DNA-materiaal is Europa vanuit een onderbuikgevoel erg voorzichtig.”

Niemand kan dit meer betalen, behalve de biotech-industrie

Om dit soort nieuwe medicijnen in Nederland te kunnen testen, moet er uitgebreid onderzoek worden gedaan naar dosering en werking, en moeten er duizenden scenario’s worden uitgesloten. Dat zorgt voor peperdure onderzoeken en maandenlange wachttijden bij de verschillende commissies die over toestemming gaan. Volgens Clevers belemmert dat de voortgang van medisch onderzoek in Nederland. “Daardoor kan niemand dit meer betalen, behalve de biotech-industrie.”

Hans Clevers op zijn werkkamer op het Hubrecht Instituut, Foto Floris van Bodegraven/DUB

Japan gaat anders met regelgeving om. Toen Shinya Yamanaka in 2012 de Nobelprijs won voor stamcelonderzoek, kreeg hij een instituut en publieke fondsen om vrij onderzoek te doen. De regelgeving werd aangepast om experimenten met stamceltherapie toe te staan. En daardoor kan de Japanse wetenschapper Mamoru Watanabe, waar Clevers veel mee heeft samengewerkt, in april de eerste patiënten met organoïden behandelen. De patiënten lijden aan de chronische darmziekte colitis ulcerosa, waarbij zich pijnlijke zweren vormen op de dikke darm. Gezond weefsel wordt elders uit de darm gehaald, vier weken opgekweekt en daarna weer teruggeplaatst. “Dat is wel een spannend moment”, beaamt Clevers.

Trage goedkeuring
Ook Jürgen Kuball, hoogleraar hematologie, hekelt de lange procedures. “Wij hadden bijvoorbeeld negen maanden nodig voor de procedures”, vertelt hij. “Dat is veel langer dan elders in Europa.” De onderzoeker werkt aan zogeheten TEGs, een nieuwe soort Chimere Antigen Receptor T-cellen (CAR-T). Deze cellen herkennen kanker als metabole ziekte en maken die kapot. Kuball: “Een mogelijk levensreddend middel. Maar we lopen aan tegen trage goedkeuring, gebrek aan de juiste subsidies, en een tekort aan productiefaciliteiten voor genetische gemodificeerde cellen.” Het kostte meer dan tien jaar om de eerste testen met patiënten te mogen doen. Hoewel hij ooit naar Utrecht kwam omdat Nederland een voorloper was in het werken met gemodificeerde cellen, is dat volgens hem niet meer zo. “Nederland wordt te langzaam en investeert niet genoeg in de klinische translatie van deze ‘gamechangers’.”

Wetenschappers zijn relatief naïef, we denken alleen aan de volgende ontdekking

Kuball is betrokken bij de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Hij ziet dat het door de verschillende regels en toezichthouders in Europa lastig is om een geneesmiddel snel te ontwikkelen. In de VS zijn CAR-T cellen bijvoorbeeld al jaren geleden ontwikkeld en toegelaten, terwijl ze nu pas hier beschikbaar komen. “De klinische toetsingsprocedure moet vereenvoudigd en verkort worden: er moet één proces voor de hele EU komen”, zegt hij. “Maar je moet als onderzoeker en industrie ook jezelf verplichten patiënten die met dit soort medicijnen zijn behandeld langere tijd te volgen, omdat we niet weten wat de lange termijn bijwerkingen zullen zijn.”

Hans Clevers begrijpt de zorgen van de regelgevers. “Wetenschappers zijn relatief naïef”, stelt de toponderzoeker. “We denken alleen aan de volgende ontdekking. Maar als je aan DNA morrelt, werk je aan de schepping. Eigenlijk moet je op dit terrein onderzoek bekijken met een gespleten persoonlijkheid. Vanuit een wetenschappelijk, maar ook vanuit een maatschappelijk oogpunt: willen we dit?”

Ethisch parallel onderzoek op het UMC
Bij het UMC Utrecht kijken daarom ethici mee met hun medische collega’s. Annelien Bredenoord is als hoogleraar Ethiek van Biomedische Innovatie ‘embedded’ bij haar collega’s van Life Science op het UMC. “Ik zie het als een van mijn taken om onderzoekers ervan bewust te maken dat het materiaal dat ze in hun lab gebruiken niet zomaar artefacten zijn.”

Ze doet ‘ethisch parallel onderzoek’. “Ik kijk mee in de ontwerpfase, en daarna wat de impact is op patiëntenzorg en maatschappij”, vertelt ze, “en pluis met een team de ethische vragen uit: wat zijn de afwegingen die gemaakt moeten worden in het lab en in het onderzoek met patiënten? Worden patiënten en donoren betrokken in het onderzoek? Krijgen ze bijvoorbeeld wat te horen als er iets in hun cellen gevonden wordt? Een andere ethische vraag is of er geld verdiend mag worden met gedoneerd lichaamsmateriaal.”

Het gaat met name over bureaucratie en een gebrek aan duidelijkheid over het gebruik van medische data

Ethische taboes zijn niet het grootste probleem in Nederland, ziet ze. “Het gaat bij ons met name over bureaucratie en een gebrek aan duidelijkheid over het gebruik van medische data.” Mede daardoor worden veel onderzoeken buiten de EU uitgevoerd. Wat in Nederland tot nu wel taboe lijkt, is het maken van embryo’s voor wetenschappelijk onderzoek. “Dat wordt in Nederland nog tegengehouden vanuit met name christelijke overtuigingen, terwijl het in sommige landen wel mag.”

Ziekten bij kinderen
Een van de artsen waarmee Bredenoord soms om tafel zit is Sabine Fuchs, kinderarts gespecialiseerd in metabole ziekten. Samen bespraken ze mogelijke onderzoeken met lever-organoid-stamcellen voor kinderen met metabole ziektes, die nu amper te behandelen zijn. “Metabole ziekten zijn afzonderlijk zeldzaam en ook heel verschillend, maar delen een gemeenschappelijke genetische verandering die problemen met de stofwisseling veroorzaakt. We zien allerlei symptomen: leverziekte, vertraagde ontwikkeling, blind worden, overlijden op jonge leeftijd.” Volgens de arts kunnen lever-organoid-stamceltransplantaties mogelijk helpen. “Als tien procent van de leverfunctie kan worden hersteld, kunnen veel symptomen bestreden worden. Bij proefdieren komen we op deze manier nu al tot een paar procent. Volgens onderzoek werken foetale stamcellen mogelijk nog beter.”

Sabine Fuchs in haar laboratorium

Maar het blijkt lastig om deze proeven ook bij kinderen te starten. “De regulatie is enorm streng, maar als er een gunstige risico-benefit ratio is, zijn er mogelijkheden”, vertelt Fuchs. “Maar dat is lastig in te schatten voor een behandeling die nog niet op mensen is getest.” Toch is de arts hoopvol. “De  stamcellen die wij gebruiken lijken veilig. We hebben ze uitgebreid genetisch getest en ze blijken erg stabiel. Bovendien zouden we de eerste leverstamceltransplantaties doen bij patiënten die al op de wachtlijst voor levertransplantatie staan”, vertelt ze. “Dus ze zouden toch al een intensieve behandeling krijgen, die je altijd nog kan uitvoeren als de stamcellen niet aanslaan.”

De AVG maakt het lastig om informatie en materiaal van patiënten uit verschillende centra te verzamelen

Volgens haar zullen zulke onderzoeken uiteindelijk mogelijk zijn in Nederland. Waar ze in haar werk momenteel tegenaan loopt, is de AVG, de Algemene Verordening Gegevensbescherming. “Daardoor wordt het zo ingewikkeld”, verzucht ze. “De AVG maakt het lastig om informatie en materiaal van patiënten uit verschillende centra te verzamelen, terwijl dat heel belangrijk is voor onderzoek naar zeldzame ziekten. En extra vertraging kan je je financiering kosten.”

Ingewikkelde regelgeving, trage bureaucratie, geld en de privacywet zijn dus de grote beren op de weg. Betekent dat dat Nederlandse onderzoekers straks én masse hun heil elders gaan zoeken? Bijna elke van de genoemde onderzoekers kende wel een voorbeeld van een wetenschapper die zijn onderzoek elders uitzette. Maar bang voor een braindrain is Clevers niet. “Ons lab wordt gedreven door nieuwsgierigheid, en afgerekend op ontdekkingen blijven doen. En dat, exploratief onderzoek, kan hier bijna het beste”, zegt hij. “De Nederlander heeft de ideale mindset voor onderzoek. Continue proberen zonder een echt doel en zonder een duidelijk plan. We hebben alleen dit jaar al drie publicaties afgeleverd. Maar dat model werkt niet voor klinisch onderzoek.”

Meer weten over het onderzoek van het Hubrecht Instituut of over regeneratieve geneeskunde? Volg de site van het UMC.