Beenmergcellen inspuiten om amputaties te voorkomen
Erik Hardeman
Een groot gezondheidsprobleem in de westelijke wereld is atherosclerose ofwel schade aan de wand van bloedvaten. Dankzij dotteren en bypassoperaties kan een aantal problemen worden aangepakt, maar nog steeds overlijden jaarlijks duizenden patiënten aan de fatale gevolgen van slecht functionerende bloedvaten.
Verhaar: "Een belangrijke oorzaak van atherosclerose is het niet goed functioneren van het herstelmechanisme van het endotheel, de dunne laag cellen die de wand van bloedvaten aan de binnenkant bekleedt. Een jaar of tien geleden werd ontdekt dat bij het herstel van een beschadigde vaatwand niet alleen de endotheelcellen zelf een rol spelen. Er bleken ook stamcellen uit het beenmerg bij betrokken zijn, zogenoemde voorlopercellen die nog endotheelcel moeten worden. Dat was natuurlijk geweldig, want als je die voorlopercellen in het laboratorium zou kunnen kweken, dan zou je als het ware een herstelmechanisme bij de hand hebben. Maar voordat dat een mogelijkheid is, moet je eerst weten hoe dat mechanisme precies werkt. Daar proberen we in ons lab (zie kader) meer zicht op te krijgen."
Tegelijkertijd voeren Verhaar en haar medewerkers, in samenwerking met hoogleraar vaatchirurgie Frans Moll, echter ook al experimenten uit met het inspuiten van beenmergcellen bij patiënten om te zien of die aanpak bijdraagt aan het herstel van de vaatwand. "We doen dat bij patiënten met een zo ernstige vaatafsluiting in de benen, dat de enige andere oplossing voor hen amputatie is. We nemen beenmergcellen bij de patiënt af en spuiten die in het aangedane been in. In studies door andere onderzoeksgroepen had die aanpak gunstige effecten, maar die studies waren klein en niet optimaal opgezet. Daarom zijn wij onlangs gestart met een grote studie bij in totaal zo'n 150 patiënten, die aan alle wetenschappelijke vereisten voldoet. Omdat het doel regeneratie - min of meer het verjongen - van de vaatwand is, is de studie de Juventas-studie genoemd, naar de Latijnse godin van de jeugd. Een studie in Amsterdam naar het gebruik van beenmergcellen bij patiënten met hartproblemen heet om diezelfde reden de Hebe-studie, naar de Griekse godin van de jeugd."
Placebo
In de Juventas-studie wordt door loting bepaald welke patiënten het beenmerg krijgen ingespoten en wie een placebo krijgt toegediend. Ook bij die laatste groep patiënten wordt de beenmergpunctie gedaan, want in een goed gecontroleerde studie mag noch de patiënt noch de arts-onderzoeker weten wie het middel en wie de placebo heeft gekregen. Maar als de studie uitwijst dat de behandeling gunstige resultaten oplevert, kunnen de patiënten uit de placebogroep de opgeslagen beenmergcellen eventueel later alsnog toegediend krijgen. Na anderhalf jaar zijn inmiddels dertig patiënten behandeld. Het zal dus nog enige tijd duren voordat iets kan worden gezegd over het effect van de behandeling. "Maar", zegt Verhaar, "ik heb goede hoop dat dit een behandeling is die amputaties kan helpen voorkomen."
Duwtje
Verhaar verwacht dat de behandeling verder verbeterd zal kunnen worden als de mechanismen beter begrepen worden. Zo worden op dit moment nog ongeselecteerde beenmergcellen gebruikt. "Je kunt je voorstellen dat deze therapie waarschijnlijk nog veel beter zal aanslaan als we specifiek gunstige cellen kunnen selecteren, of als we de cellen in het laboratorium vast een klein duwtje in de richting van endotheelvoorlopercel kunnen geven. Dat zijn dingen die we op dit moment onderzoeken.
"Bovendien hebben patiënten niet voor niets vaatproblemen. Zij hebben kennelijk voorlopercellen, die er op eigen kracht niet in slagen om de plek des onheils te bereiken. De gunstige resultaten van eerdere studies lijken erop te wijzen dat dat wel lukt als we die cellen een handje helpen, maar waarschijnlijk is het nog effectiever om ze eerst sterker te maken, bijvoorbeeld door ze in een kweekbakje te behandelen met geneesmiddelen, en pas daarna bij de patiënt in te spuiten. Als ze zo betere eigenschappen krijgen dan ze van zichzelf hebben, moet dat voor de patiënt winst opleveren. Er is nog een lange weg te gaan, maar de vooruitzichten zijn hoopvol."
Het toekomstig powerhouse van Nederland
Toen de operatie Focus en Massa bijna twee jaar geleden van start ging met 'Hart en Vaten' als een van de hoofdlijnen, werden in het UMC de nodige wenkbrauwen opgetrokken. Men was toch al een zwaartepunt? Maar met scepsis hoef je bij de twee enthousiaste trekkers van het focusgebied Cardiovascular Research niet aan te komen. "De communicatie verloopt nu echt veel soepeler."
Het is een willekeurige doordeweekse dag in het UMC Utrecht. Terwijl in een operatiekamer een patiënt een bypassoperatie krijgt en elders voorbereidingen worden getroffen voor het implanteren van een interne defibrillator, doen internisten onderzoek naar het herstel van vaatweefsel, experimenteren celbiologen met kunstmatig gekweekte hartcellen, kijken imaging-specialisten naar een MRI-scan van een verwijde kransslagader, zoeken genetici naar genen die samenhangen met hartfalen en brengen epidemiologen de risicofactoren voor een hartaanval in kaart.
"En dat", zeggen hoogleraar medische fysiologie Marc Vos en hoogleraar experimentele cardiologie Gerard Pasterkamp, "is nog lang niet alles wat er in Utrecht op cardiovasculair gebied gebeurt. 'Hart en Vaten' is in Utrecht echt heel groot en veelzijdig, maar het gekke was dat we tot voor een paar jaar ook volstrekt onzichtbaar waren. In 2005 omvatte het domein van de onderzoeksgroepen in het cluster 'Vaten' welgeteld drie divisies. Ook in de andere negen divisies werd onderzoek op hart- en vaatgebied gedaan, maar dat viel onder interne geneeskunde of imaging of epidemiologie. Als de Nederlandse Hartstichting of een bedrijf naar Utrecht kwam, vond men nergens een UMC-breed loket 'Hart en Vaten'. Met elke vraag moest men ergens anders aankloppen, met als gevolg dat men niet meer kwam of veel minder vaak dan wenselijk. Dat was echt een probleem."
Razendsnel hoppen
Voor Vos, Pasterkamp en andere jonge onderzoekers was duidelijk dat alleen één herkenbaar onderzoekszwaartepunt soelaas zou bieden. Maar de daarvoor onvermijdelijke aantasting van de 'heilige' divisiegrenzen lag gevoelig. Er werd wel over gepraat, maar veel vaart werd er niet gemaakt. Dat begon te veranderen toen de universiteit in het najaar van 2006 begon met Focus en Massa. Vos: "Daarmee kregen we de wind in de rug, want nu grepen de rector en de decaan zelf in. Hun boodschap was helder: dit zijn de hoogleraren die in dit focusgebied werken en jullie zijn de trekkers. Toen was duidelijk wie binnen de focus hart en vaatziekten vielen en inmiddels maken onderzoekers uit acht van de twaalf UMC-divisies deel uit van ons focusgebied, terwijl divisies negen en tien al aan de deur hebben geklopt."
Dat is niet verwonderlijk want de clustering heeft gewerkt. 'Jullie zijn bezig het powerhouse van Nederland te worden', kreeg Pasterkamp laatst zelfs van collega's te horen. "Kijk, dacht ik, als men dat van ons UMC zegt, gaan we de goede kant op. Natuurlijk is Focus en Massa tot op zekere hoogte window-dressing, maar ten eerste is dat tegenwoordig uiterst belangrijk bij het verkrijgen van subsidies. En bovendien biedt dit focusgebied wel degelijk kansen op nieuwe samenwerkingsverbanden en op intensivering van bestaande contacten. Er is een platform gecreëerd, waarop informatiestromen sneller gaan en de communicatie veel soepeler verloopt."
Als voorbeeld noemen de twee onderzoekers het recente Utrechtse succes bij de verdeling van 150 miljoen euro aan geld voor translational molecular medicine. "Het ging daarbij om grootschalige projecten waarbij onderzoeksgroepen uit universiteiten en bedrijven samen een aanvraag moeten doen. Vroeger zouden we niet in staat zijn geweest om adequaat op zo'n call te reageren. Nu zag je dat er razendsnel tussen alle deelnemers aan dit focusgebied werd gehopt om elkaar te informeren en om samen een voorstel in elkaar te draaien. En dat heeft gewerkt, want van twee van de vier gehonoreerde projecten zijn we penvoerder en bij de andere twee zijn we nauw betrokken. We hebben echt onwaarschijnlijk goed gescoord."
Onderzoekscampus
Binnen het UMC Utrecht heeft Focus en Massa zijn vruchten dus al afgeworpen, maar de ambitie van de twee trekkers reikt verder, zegt Vos. "We willen nu ook de samenwerking versterken met wat wij in het ziekenhuis de 'campus' noemen. We willen vooral graag een aantal groepen uit Diergeneeskunde en Bètawetenschappen binnen dit focusgebied halen. Laatst hadden we een gesprek met directeur Albert Heck van het National Proteomics Centre in De Uithof. Hoe kunnen we het voor jou en je collega's aantrekkelijk maken om nadrukkelijker in ons focusgebied te participeren, was onze vraag.
Een uitkomst van dat gesprek was dat de toegang tot patiëntenmateriaal voor het onderzoek van veel groepen in De Uithof een meerwaarde kan zijn. Daar hadden we eigenlijk nooit zo bij stilgestaan. Tot nu toe maken universitaire onderzoekers hoofdzakelijk gebruik van dierlijk materiaal of van eiwitten uit gekweekte cellen. Maar in samenwerking met groepen in het UMC is het voor hen nu ook mogelijk om onderzoek uit te voeren met materiaal van patiënten. Die samenwerking biedt trouwens ook grote voordelen voor ons in het UMC: wij kunnen nu een beroep doen op de kennis die beschikbaar is in andere faculteiten. Een duidelijker voorbeeld van de meerwaarde van Focus en Massa is denk ik moeilijk te geven."
Octopus
Een van de grootste wetenschappelijke successen uit het recente verleden is de ontwikkeling van de Octopus door hoogleraar experimentele cardiologie Cees Borst. Dit instrument om bypassoperaties mogelijk te maken zonder dat de patiënt aan een hart-longmachine hoeft te worden gelegd, heeft de afgelopen jaren de medische wereld veroverd en wordt op dit moment gebruikt bij twintig procent van alle openhartoperaties die waar ook ter wereld worden uitgevoerd.
Een medicijn tegen aderverkalking
Het fundamentele onderzoek van Marianne Verhaar is gericht op een beter begrip van de werking van endotheelvoorlopercellen op cellulair, moleculair en genetisch niveau. Dit gebeurt binnen het programma Regenerative Medicine in nauwe samenwerking met andere afdelingen in het UMC. Dat zij daarnaast ook patiëntgebonden onderzoek doet heeft voor het fundamentele werk duidelijk meerwaarde, aldus Verhaar. "Daardoor hebben we toestemming om een klein deel van de beenmergcellen die we bij de deelnemers aan het onderzoek afnemen, te gebruiken voor analyse in het lab. Dat is een unieke kans om te beoordelen of de cellen van deze patiënten inderdaad minder goed functioneren, wat daarvan de oorzaak is en of ze het beter gaan doen als we de cellen in een kweekbakje op verschillende manieren 'behandelen'.
"In de eerste plaats kan die kennis mogelijk bijdragen aan een betere preventie van hart- en vaatproblemen. Op basis van het inzicht dat we nu over endotheelvoorlopercellen opdoen, kunnen we wellicht in de toekomst al bij jonge mensen vaststellen of ze tot de hoogrisicogroep voor het krijgen van atherosclerose behoren. Bij die groep zouden we dan al vroeg kunnen beginnen met preventieve maatregelen of behandeling."
Een nog ambitieuzer doel van de onderzoekers is het vinden van een mogelijk medicijn tegen atherosclerose. "We weten dat stikstofoxide - dat bijdraagt aan het goed functioneren van de bloedvaten - belangrijk is voor zowel het vrijmaken van endotheelvoorlopercellen uit het beenmerg als voor de kwaliteit van deze cellen. Interessant is nu dat wij in een studie waarin we diabetespatiënten behandelden met foliumzuur - een vitamine dat de beschikbaarheid van stikstofoxide gunstig beïnvloedt - een positief effect zagen op de activiteit van endotheelvoorlopercellen.
"Iets anders is dat het herstel van de vaatwand door de voorlopercellen deels wordt veroorzaakt door bepaalde stoffen die die cellen uitscheiden. Dat is onlangs ontdekt en het is natuurlijk superinteressant. Als we er achter kunnen komen welke stoffen dat gunstige effect veroorzaken, kunnen we die stoffen op een gegeven moment misschien synthetisch gaan maken. Dan hebben we de voorlopercellen zelf niet meer nodig. Beide ontdekkingen zouden een grote stap kunnen zijn op weg naar een medicijn tegen aderverkalking."
Twee hoofdrichtingen
Met negentien hoogleraren behoort Cardiovascular Research in Utrecht tot de kleinere focusgebieden. Het onderzoek strekt zich echter uit over een breed terrein, variërend van nieuwe behandelmethoden tot de vroegtijdige diagnose en preventie van hart- en vaatproblemen. In dat onderzoek kunnen ruwweg twee hoofdrichtingen worden onderscheiden.
Regeneratieve geneeskunde: Onderzoek naar de mogelijkheid om stamcellen te gebruiken voor het kweken van nieuw cardiovasculair weefsel ten bate van patiënten met een levensbedreigende hart- en vaatziekte. Van groot belang voor dit onderzoek is de aanwezigheid van geavanceerde beeldvormende technieken in het UMC en de mogelijkheid om nieuwe vindingen uit te testen op grote proefdieren (met name varkens) in het GDL.
Een bijzonder succes boekte het team van hoogleraar cardiologie Pieter Doevendans, die er dit voorjaar als eerste ter wereld in slaagde om stamcellen uit menselijke harten in het laboratorium te laten uitgroeien tot volwaardige hartspiercellen. Tot nu toe was dit slechts mogelijk met embryonale stamcellen. Deze vinding biedt zowel perspectief op de ontwikkeling van een behandeling voor patiënten met beschadigd hartweefsel als op verder wetenschappelijk onderzoek, bijvoorbeeld naar het effect van bepaalde medicijnen op de gekweekte cellen.
Biomarkers: Onderzoek in patiëntencohorten met behulp van moleculaire en beeldvormende technieken om genen of eiwitten (biomarkers) te vinden die wijzen op een verhoogd risico voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Dit voorjaar kende het technologisch nationaal topinstituut CTMM (Center for Translational Molecular Medicine) 150 miljoen toe aan negen grootschalige medische onderzoeksprojecten in Nederland. Twee daarvan, ter waarde van een kleine 40 miljoen euro gingen naar projecten van Marc Vos en Gerard Pasterkamp. Vos gaat proberen vast te stellen welke factoren bepalend zijn voor het feit dat speciale pacemakers de hartfunctie van patiënten met hartfalen in zeventig procent van de gevallen wel en in dertig procent niet verbeteren. Pasterkamp gaat onderzoeken welke eigenschappen van bloedcellen bijdragen aan het ontstaan van atherosclerose of aderverkalking. De hoop is dat die kennis het mogelijk zal maken om bij mensen al in een vroeg stadium te kunnen voorspellen hoe groot het risico is op het krijgen van een hart- of herseninfarct.
Op ditzelfde gebied is deze week nog eens twaalf miljoen dollar beschikbaar gesteld door de Franse Fondation Leducq. Met dit geld gaan onderzoekers uit Duitsland, België, Zwitserland, Italië, Amerika en Nederland gezamenlijk onderzoek doen naar de moleculaire en genetische achtergronden van hartfalen. "We hopen dat meer internationale samenwerking zal bijdragen aan het sneller ontwikkelen van nieuwe therapieën", aldus Marc Vos. Hij wijst op het feit dat voor Nederland naast onderzoekers van het UMC ook Edwin Cuppen van het Hubrecht Laboratorium voor ontwikkelingsbiologie en eiwitonderzoeker Albert Heck van de faculteit Bètawetenschappen bij het project zijn betrokken. "Dat onderstreept mijn stelling dat dit focusgebied bezig is zich van een UMC-zwaartepunt te ontwikkelen tot een universiteitsbreed speerpunt van onderzoek."