Erik Hardeman
Geen twee focusgebieden van de Universiteit Utrecht hebben dezelfde voorgeschiedenis. Waar in sommige gebieden de trekkers bij wijze van spreken nog aan elkaar moesten worden voorgesteld, is het motto in andere gebieden: business as usual. Zoals bijvoorbeeld in het focusgebied Drug Innovation, dat een sterke gelijkenis vertoont met het al jaren florerende onderzoeksinstituut UIPS van Farmaceutische Wetenschappen. Toch waarschuwt 'trekker' Rob Liskamp voor een te snelle conclusie. "In dit focusgebied zitten nu ook delen van Scheikunde en het strekt zich uit naar Biologie, voor het moderne geneesmiddelenonderzoek onmisbare disciplines."
Het bestuderen van moleculen en hun werking, het maken van nieuwe moleculen, en het zoeken naar effectieve manieren om die moleculen op de plaats van bestemming te krijgen. Ziedaar in een notendop het onderzoek binnen het focusgebied Drug Innovation. "Wij maken hier geen geneesmiddelen", waarschuwt hoogleraar molecular medicinal chemistry Rob Liskamp, "dat is het werk van de industrie waarmee we overigens nauw samenwerken. Wij produceren de fundamentele kennis, waarvan zij gebruik kunnen maken."
Lange tijd heeft het farmaceutisch onderzoek bestaan uit het zoeken naar bestaande stoffen die werkzaam waren tegen een bepaalde ziekte, vervolgt Liskamp. "In de afgelopen vijftien jaar is dat onderzoek echter in een enorme stroomversnelling geraakt. Aan de ene kant kwam er steeds meer kennis over de genetische en moleculaire processen waardoor ziektes ontstaan, aan de andere kant nam het sleutelen aan moleculen en het maken van nieuwe verbindingen een grote vlucht. Toen ik in 1994 als synthetisch chemicus bij de faculteit Farmacie werd aangesteld, was dat nog heel opzienbarend. Vandaag de dag is het niet vreemd meer dat een chemicus trekker is van een focusgebied op het gebied van de geneesmiddelenontwikkeling."
Natuurproducten
Het farmaceutisch onderzoek in Utrecht werd ruim vijftien jaar geleden ondergebracht in het Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (UIPS). Voor de vorming van het focusgebied Drug Innovation is dat instituut uitgebreid met onder meer de groep van voormalig scheikundedecaan Van Koten, waar men veel expertise heeft in het maken van moleculen, en een groep die gespecialiseerd is in eiwitten op de membraan (de celwand). Dat laatste is bijvoorbeeld van belang omdat veel mogelijke aangrijpingspunten voor bestaande en nieuwe geneesmiddelen in de celmembraan liggen."
Drug Innovation heeft dus een sterke UIPS-kern en Liskamp is de eerste om te erkennen dat het aanwijzen als focusgebied in dit geval vooral dient om de buitenwereld attent te maken op een cruciaal Utrechts onderzoekgebied. "Maar", zegt hij, "dat vind ik niet verkeerd. Natuurlijk hebben wij ons hier afgevraagd of die operatie met focusgebieden nou wel zo nodig was, maar aan de andere kant heeft Utrecht nog steeds het imago groot en soms nogal kleurloos te zijn. Als dit focusgebied dat beeld kan helpen bijstellen, dan is dat alleen maar positief."
Gezien deze achtergrond lijkt het Liskamp niet nodig om bijeenkomsten te organiseren om het onderlinge contact tussen de onderzoekers te verbeteren. "Wij werken al veel samen, wij kennen elkaar goed. Maar dat wil niet zeggen dat ik als trekker stil ga zitten. Een van de dingen waarvoor ik meer interesse wil wekken, is het gebruik van natuurproducten als basis voor geneesmiddelen. In Utrecht hebben we op dat gebied veel expertise, niet alleen bij Farmacie maar bijvoorbeeld ook bij de microbiologie in het UMC, waar men met natuurproducten uit bacteriën werkt. En ook het Bureau voor Schimmelcultures in De Uithof produceert in dit verband waarschijnlijk belangwekkende stoffen.
"Iets anders is dat we in het verleden altijd veel samenwerking gehad hebben met het ziekenhuis. Ik wil kijken of we die samenwerking kunnen intensiveren. Een heel sterk punt van biomedisch Utrecht is dat het zo laagdrempelig is en dat alles hier zo dicht bij elkaar in de buurt zit. Toen ik voor het eerst in Utrecht kwam, vond ik de sfeer hier een openbaring. Van de koninkrijkjes die ik elders had meegemaakt, was hier geen sprake. Er was direct en gemakkelijk overleg mogelijk met mensen van geneeskunde en diergeneeskunde. En al die expertise is hier ook nog op loopafstand aanwezig. Prof. Diederich van de ETH uit Zürich, die hier de F.C. Donders leerstoel heeft bekleed, vond de kansen en mogelijkheden tot samenwerking uniek mede omdat het Wentgebouw zo dicht bij het ziekenhuis ligt."
Financiële injectie
Opvallend is hoe vaak Liskamp, gevraagd naar zijn plannen, praat over samenwerking buiten het focusgebied. "Dat klopt", zegt hij, "want in feite ervaar ik het Academisch Biomedisch Centrum (ABC) als ons eigenlijke focusgebied. Helaas is het ABC een beetje op dood spoor geraakt toen de financiering ophield, maar ik zou het graag weer tot leven willen wekken. Het focusgebied Drug Innovation kan naar mijn mening alleen floreren als we nauw blijven samenwerken met collega's bij geneeskunde en diergeneeskunde.
"Toen het ABC nu bijna tien jaar geleden van start ging, heeft de samenwerking een geweldige impuls gekregen, vooral omdat de vijf deelnemende faculteiten er ook financieel aan bijdroegen. Ik denk dat zo'n financiële injectie ook nu nog erg nodig is, met name voor het baanbrekende, fundamentele onderzoek, want dat wordt niet meer zo snel door NWO gehonoreerd. Daar speelt men tegenwoordig ook op safe. Vorig jaar had ik een voorstel ingediend dat op zich heel goed werd beoordeeld. Maar, was het commentaar, Liskamp is wel erg optimistisch over de kans van slagen. Terwijl er dingen in stonden die inmiddels al gerealiseerd zijn. Ik ben dan ook niet blij met het plan van Ronald Plasterk om meer geld via NWO te gaan verdelen. Maar ja, als je ziet hoeveel geld universiteiten besteden aan herstructureren, reorganiseren en nieuwe bestuurslagen creëren, dan zou ik als minister misschien hetzelfde gedaan hebben."
Vier thema's
In het focusgebied Drug Innovation werken farmaceuten, medici, chemici en biologen samen in zeven onderzoeksgroepen met in totaal 24 hoogleraren. Het onderzoek is geconcentreerd rond vier thema's.
Ziektetargets
Veel ziekteprocessen worden veroorzaakt doordat genen en eiwitten in de cel 'verkeerde' chemische boodschappen aan elkaar doorgeven. Om dat proces tegen te gaan worden geneesmiddelen ontwikkeld die hierin kunnen ingrijpen. Door een interactie aan te gaan met het actieve deel van zo'n eiwit, de target, verhindert de werkzame stof in het medicijn dat de boodschap aan een collega-eiwit kan worden 'doorgegeven'. Binnen dit thema wordt onderzoek gedaan naar het mechanisme achter verschillende ziektes en met name naar targets die kunnen dienen als aangrijpingspunt voor bestaande of nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen.
Bioactieve stoffen
Het maken van nieuwe stoffen door ze te ontwerpen op de computer of door ze stuk voor stuk of met een aantal gelijktijdig in elkaar te zetten is essentieel voor geneesmiddel innovatie. Onder andere op basis van de beschikbare kennis over targets en hun moleculaire structuur, wordt binnen dit thema gewerkt aan het maken van nieuwe chemische verbindingen, die in de richting van een geneesmiddel komen. Omdat de eiwit-targets, vaak groot en complex zijn, vereist het veel chemische know how om zodanige moleculen te ontwerpen dat zij op exact de juiste plaats aan het eiwit binden. Vaak worden dergelijke moleculen juist gebruikt om een inzicht in de structuur en werking ervan te krijgen, maar ook van andere processen in de cel. Veel aandacht gaat uit naar nieuwe benaderingen voor het maken van vaak ingewikkelde moleculen, die in veel stappen in elkaar moeten worden gezet.
Geneesmiddeltransport naar de target
Een van de kernactiviteiten binnen Drug Innovation is het ontwikkelen van nieuwe manieren om geneesmiddelen exact naar de juiste plaats in het lichaam te sturen. In Utrecht worden binnen dit thema nieuwe biologische materialen ontwikkeld, die de werkzame stof pas afgeven nadat ze daartoe een fysisch of chemisch signaal krijgen. "Ik was afgelopen zomer in de VS op een congres over antilichamen en andere eiwitten als geneesmiddel, waar een medewerker van de Utrechtse spin-off Octoplus, die in Leiden is gevestigd, een lezing hield over drug delivery", vertelt Liskamp. "Het was opvallend hoe intens de belangstelling was. Niet onlogisch, want het is duur om de huidige vaak ingewikkelde geneesmiddelen te produceren, dus het is zonde als ze hu doel niet bereiken. Drug delivery is echt een Utrechts speerpunt en een heel belangrijke peiler van dit focusgebied."
Werking en evaluatie van geneesmiddelen
Hoe preciezer een geneesmiddel is ontworpen, des te minder bijwerkingen zal het hebben. Nieuw ontwikkelde moleculen moeten voordat ze als geneesmiddel kunnen worden geregistreerd uit en te na worden getest op zowel hun doeltreffendheid bij de bestrijding van de ziekte als op mogelijke bijwerkingen. Liskamp: "Binnen dit thema proberen wij benaderingen te ontwikkelen, die ons kunnen helpen bij de voorspelling welke bioactieve stof of welk geneesmiddel het best is voor de behandeling van een bepaalde ziekte en in welk stadium dat het best kan gebeuren. Het streven is om zo'n voorspelling voor iedere individuele patiënt afzonderlijk mogelijk te maken, 'personalized medicine' dus."
Nadat een geneesmiddel van de gezondheidsautoriteiten groen licht heeft gekregen en artsen het zijn gaan voorschrijven, is het de vraag of het middel echt zo goed werkt als de ontwerpers en de fabrikanten hopen. Dat kan pas worden vastgesteld na uitgebreid onderzoek naar de ervaringen van gebruikers. Binnen dit thema wordt dat onderzoek verricht door epidemiologen van het Julius Instituut en onderzoekers van het Institute of Risk Assessment (IRAS).
Op de lange weg naar 'personalized medicine'
Voor elke patiënt een geneesmiddel op maat
Een geneesmiddel dat volledig is afgestemd op het ziektebeeld van een specifieke groep patiënten, in een verre toekomst wellicht zelfs op dat van één individuele patiënt. Dat is het ideaal waarvoor onderzoekers bij Farmaceutische Wetenschappen nauw samenwerken met collega's van het Bossche biotechbedrijf PamGene. "Dit is echt volkomen nieuw."
Het apparaatje dat Rob Ruijtenbeek voor zich op tafel heeft liggen, is nog geen tien centimeter lang. "Kijk", zegt hij, terwijl hij op de vier ronde openingen aan de bovenkant wijst, "in elke opening zit een chip met daarop enkele honderden peptiden, minuscule stukjes eiwit die de activiteit van bepaalde enzymen kunnen detecteren, de zogeheten kinases. Verstoorde, meestal verhoogde, activiteit van kinases kan een gewone cel veranderen in een tumorcel. In feite is zo'n chip dus een soort afbeelding van dat deel van de cel dat een rol speelt bij het ontstaan van kanker."
Nu is het probleem bij de behandeling van kanker dat er niet alleen talloze verschillende vormen zijn, maar binnen elke vorm ook nog eens vele verschillende soorten. En bij elke variant zijn weer andere eiwitten betrokken. "Bij de huidige behandeling van de ziekte wordt daar echter nog vrijwel geen rekening mee gehouden", zegt Ruijtenbeek. "Er zijn een aantal standaard geneesmiddelen die iedereen krijgt voorgeschreven, maar die middelen zijn ontzettend weinig specifiek en hebben vaak minder dan dertig procent efficiëntie. Veel patiënten reageren er helemaal niet op. Uiteraard zouden artsen graag willen beschikken over specifiekere geneesmiddelen om de ziekte te bestrijden en het interessante is dat deze door ons ontwikkelde testset daarbij kunnen helpen.
"Wanneer je namelijk een minuscuul stukje tumor van een patiënt op zo'n chip aanbrengt, lichten bepaalde stukjes eiwit op. Dat komt doordat die stukjes worden veranderd door de tumoreiwitten (kinases) die op dat moment actief zijn. Omdat we mede dankzij het onderzoek in het National Proteomics Center in Utrecht inmiddels een goed beeld kunnen krijgen van de activiteit van eiwitten in gezonde cellen, maakt een vergelijking dus in één oogopslag duidelijk dat er eiwitten in het geval van deze ene patiënt ten onrechte actief zijn en het probleem veroorzaken."
Nu is de oorzaak kennen nog iets anders dan hem wegnemen, maar ook daarbij kunnen de testsets van PamGene behulpzaam zijn, aldus Ruijtenbeek. "Er zijn inmiddels talloze antikankermiddelen ontwikkeld. Door nu eiwitten uit een tumor van een patiënt op de chip aan te brengen en er vervolgens verschillende geneesmiddelen mee in aanraking te brengen, wordt in één oogopslag duidelijk welk middel de meeste van de ten onrechte aanstaande eiwitten 'uitzet'. Dat is dus waarschijnlijk het middel waarbij deze patiënt het meeste baat zal hebben."
In de volksmond wordt in dit verband vaak gesproken over 'personalized medicine', maar Ruijtenbeek vermijdt die term liever. "Echte 'personalized medicine' zou zijn als je alle beschikbare medicijnen op een patiënt zou uitproberen en zou kijken op welke ervan hij het best reageert. Sterker nog, de wetenschap begint het al mogelijk te maken om precies die stof te ontwerpen, die tegen die ene tumor van die ene patiënt het meest effectief is. Dan heb je echt een puur persoonlijk geneesmiddel, maar dat is uiteraard onbetaalbaar. Maar er is een groot tussengebied tussen dit ene uiterste en het andere uiterste, namelijk alle kankerpatiënten ongeacht de soort kanker chemotherapie geven. Dankzij onze testset wordt dat tussengebied voor artsen veel gemakkelijker toegankelijk."
Als voorbeeld van het belang van de nieuwe aanpak wijst Ruijtenbeek op Gleevec, een recent door Novartis ontwikkeld geneesmiddel voor een van de vele vormen van leukemie. "Dat middel werkt geweldig bij bijna alle patiënten die die ene variant van leukemie hebben. Maar bij de andere varianten werkt het helemaal niet of niet efficiënt genoeg. Met onze methode verwachten we heel snel te kunnen testen om wat voor soort patiënt het gaat en of het zinvol is om hem of haar het middel te geven. Dat we een medicijneffect op deze manier buiten het lichaam kunnen testen, is echt volkomen nieuw."
Ruijtenbeek verwacht dat de ontwikkeling naar meer specifiek werkende medicijnen ondanks de relatief hoge kosten door zal gaan. "Toen men bij Novartis door kreeg hoe klein de groep patiënten was die baat bij Gleevec zou hebben, wilde men de ontwikkeling om economische redenen stop zetten. Gelukkig is men doorgegaan en het middel blijkt nu zo goed te werken dat patiënten, artsen en verzekeraars de hoge prijs ervoor over hebben. Gleevec is voor Novartis een echte blockbuster en ik weet zeker dat ze geen spijt hebben van hun besluit."
Streamers of fotobijschriften:
We kunnen namelijk niet precies de identitiet van de eiwitten achterhalen.....
We moeten nog veel bewijzen....
Ik vind dat ik nogesteeds in de wetenschap zit, vandaar deze nuance.
Jip en Janneke taal
"Ik ben zes jaar geleden in Utrecht gepromoveerd op een combinatie van organische synthese, zeg maar: moleculen maken, en biochemie, zeg maar: moleculen meten en kijken wat ze doen. Een dag na mijn promotie, ik had nog een kater van het feest, was de officiële opening van PamGene, een spin-off van Organon Technika, waar ik aan het werk ben gegaan als onderzoeker. Op dit moment geef ik er leiding aan de R&D-afdeling.
Toen twee jaar geleden in De Uithof het National Proteomics Center (NPC) voor onderzoek naar de werking en de structuur van eiwitten werd opgericht, kreeg ik een telefoontje van Rob Liskamp. Of we binnen het NPC konden gaan samenwerken. Het NPC heeft een hotelfunctie, die inhoudt dat mensen van buiten hier proeven kunnen komen doen, en Rob en ik hebben toen een voorstel geschreven voor gezamenlijk onderzoek naar een verdere verfijning van de chip die we bij PamGene hadden ontwikkeld.
"Ik ben erg blij met de mogelijkheid om één dag in de week op kosten van het bedrijf onderzoek bij de universiteit te kunnen doen. Het gaat om een compleet nieuwe technologie en die krijg je alleen geaccepteerd als je samen met universitaire onderzoekers in wetenschappelijke tijdschriften publiceert. PamGene wil de samenwerking graag voortzetten, want voor een klein biotechbedrijf is het heel belangrijk om met één been in de wereld van het fundamentele onderzoek te staan. Maar dankzij de publicaties die het oplevert, is dit ook voor de universiteit een aantrekkelijke vorm van samenwerking. Een ander groot voordeel van deze constructie is dat ik hier snel de link met clinici uit het ziekenhuis kan leggen. Die contacten krijg je alleen als je hier zelf bent. Ik ben hier elke vrijdag en als dat nodig is, kunnen we onze vindingen heel snel uittesten met bloed of weefsel van patiënten.
Natuurlijk was het indertijd wennen om vers van de universiteit opeens in de industrie te werken. Dat betekent dat ik soms in een net pak en in Jip en Janneke taal mijn verhaal voor investeerders moet afsteken. Maar ach, ik weet al niet beter meer. Ik had indertijd ook voor honderd procent in de academische wetenschap kunnen blijven, maar ik werk nu op de grens tussen vernieuwend academisch onderzoek en industrieel werk. Ik kan me eigenlijk niets boeienders voorstellen."