Terwijl een patiënt bewegingsloos in de scanner ligt, zoeken zijn artsen geconcentreerd het beeldscherm af naar eventuele afwijkingen. Dat het door de apparatuur geregistreerde signaal zo soepel in beeld wordt omgezet, is mede te danken aan het werk van de beeldvormers en beeldverwerkers, die in de jaren tachtig hun intrede in het ziekenhuis deden. Hoewel de artsen aanvankelijk nogal vreemd tegen hen aankeken, zijn de technici en ingenieurs van het ISI nu niet meer uit het UMC weg te denken. Uiteraard wordt voor de diagnostiek van patiënten een keur aan beeldvormende technieken gebruikt, maar in het wetenschappelijk onderzoek ligt de nadruk in Utrecht al sinds jaar en dag op MRI, vertelt hoogleraar beeldverwerking Max Viergever.
"Die keuze hebben wij gemaakt omdat magnetische resonantie een beeldvormende techniek is, waarvoor nog voortdurend nieuwe toepassingen worden gevonden. Er valt voor ons dus veel interessant onderzoek aan te verrichten. Dat geldt ook voor positron elektron tomografie (PET), een andere technologie die een snelle groei doormaakt. PET is echter voornamelijk bruikbaar in de diagnostiek van kanker, terwijl MRI veel meer mogelijkheden biedt. Daar komt bij dat PET op basis van radioactiviteit werkt, terwijl MRI gebruik maakt van niet ioniserende straling in de vorm van radiogolven. Daardoor is het naast ultra-geluid een van de weinige technieken, waarmee je patiënten over een langere periode kunt volgen, want een patiënt kan zo vaak de scanner in als je wilt."
Op dit moment heeft het krachtigste MRI-apparaat in het UMC een magnetische veldsterkte van 3 Tesla. Omdat een grotere veldsterkte een sterker signaal en dus betere informatie betekent, zijn de verwachtingen rond de komst van de 7 Tesla machine hoog gespannen, maar Viergever waarschuwt voor al te veel optimisme. Wij zullen het nieuwe apparaat zeker niet meteen op grote schaal voor onderzoek bij patiënten gaan gebruiken. Er is een breed scala van nieuwe mogelijkheden, maar het zal nog veel onderzoek vergen voordat nieuwe methodieken bij 7T rijp zijn voor grootschalig patiëntengebruik. Neem bijvoorbeeld het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. Uit experimenten met dieren is gebleken dat die ziekte gepaard gaat met ijzerstapelingen in de hersenen, maar die zijn zo klein dat een 3T-machine ze niet registreert. De nieuwe magneet kan dat mogelijk wel, maar voordat artsen hem kunnen gaan gebruiken om patiënten te screenen, zullen wij eerst parameters moeten ontwikkelen op basis waarvan die ijzerstapelingen op het beeldscherm als zodanig herkenbaar zijn."
De Utrechtse eredoctor Ugurbil heeft voor zijn onderzoek in Minneapolis en Tübingen een 9.4 Tesla machine beschikbaar, maar Viergever heeft op dit moment geen behoefte aan zo'n krachtige magneet. "Wij willen hier onderzoek doen, waarbij de drempel naar klinische toepassing niet al te hoog is. Met een 9.4 Tesla scanner kun je in theorie wel mooiere plaatjes maken, maar doordat je op de grens zit van wat technisch mogelijk is, is de stap naar klinisch gebruik nog veel groter. Voorlopig hebben we onze handen al vol genoeg aan het ontwikkelen van parameters voor de diagnostiek op een 7 Tesla machine."
Behalve voor betere en meer verfijnde 'foto's' hopen Viergever en zijn medewerkers dat apparaat ook te gaan inzetten voor heel nieuwe toepassingen. Zij verwachten met name veel van de moleculaire beeldvorming. Viergever: "MR maakt het niet alleen mogelijk om verschillende soorten weefsel te onderscheiden, maar kan ook grote moleculen herkennen. Die mogelijkheid bestaat al door middel van de NMR-spectroscopie, waarmee de aanwezigheid van een aantal lichaamseigen biochemische stoffen bij patiënten aangetoond kan worden. Hiermee kun je bepaalde ziekten identificeren voordat zij met MRI in beeld gebracht kunnen worden."
"Een andere toepassing haakt in op de trend om steeds meer te gaan werken met geneesmiddelen die selectief naar een tumor of een ontstekingshaard worden gestuurd. Door aan zo'n middel een deeltje te bevestigen dat met MR-spectroscopie kan worden opgespoord, kun je dus exact vaststellen of het geneesmiddel op de bestemde plaats is aangekomen. Het aardige is, dat we voor dat doel nauw samenwerken met farmaceuten en chemici. Ook hieruit blijkt weer dat de interdisciplinaire verbanden in Utrecht ook voor ons steeds belangrijker worden."
Samenwerking
Naast de samenwerking binnen Utrecht prijst Viergever ook de goede verstandhouding in medisch Nederland, die volgens hem zeker heeft bijgedragen aan het honoreren van de aanvraag van Utrecht, Nijmegen en Leiden. "De UMC's hebben samen besloten de aanschaf van grootschalige apparatuur onderling af te stemmen. Alle acht ziekenhuizen ondersteunen onze aanvraag en mogen dan gebruik maken van de nieuwe apparatuur. Als andere UMC's straks een nieuw PET-systeem aanvragen, komt er zo'n zelfde afspraak. Zo voorkomen we onnodige concurrentie."
Als de nieuwe machine er over twee jaar staat, zal de toch al hechte samenwerking tussen het Utrechtse ziekenhuis en Philips geïntensiveerd worden. Vrijwel alle apparatuur in het UMC op het gebied van medische beeldvorming komt van Philips en van oudsher is er dan ook sprake van gezamenlijk onderzoek. Onlangs maakte Philips onderzoeker Peter Luijten de overstap naar Utrecht. Na twee decennia binnen Philips een belangrijke rol gespeeld te hebben bij het tot stand komen van een sterk MRI programma, is de oversteek naar de academische wereld een nieuwe uitdaging. "In feite vormt het UMCU een soort proeftuin voor de klinische toepassing van de vindingen van Philips. Je zou kunnen zeggen dat Philips verantwoordelijk is voor het aanreiken van de ruwe diamanten, en dat het UMC het slijpen voor zijn rekening neemt. Dit samenspel tussen industriële en academische instellingen wordt steeds belangrijker, onder meer vanwege de goede mogelijkheden voor het werven van fondsen en subsidies."
Luijten ziet ook de geringe fysieke afstand tussen de twee partners als een groot voordeel. "De belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van MRI en moleculaire beeldvorming binnen Philips vinden plaats in Best en Eindhoven en de korte lijntjes met Utrecht maken een snelle wisselwerking mogelijk. Dat is voor beide partijen uiterst voordelig. ook stuurt Philips regelmatig potentiële klanten naar Utrecht om ze te laten zien hoe hun apparatuur in de praktijk wordt gebruikt. Ook in dat opzicht is het dus heel gunstig dat de afstand tussen Utrecht en Eindhoven zo klein is."
Wat is magnetische resonantie
In het fundamentele onderzoek heet het kernspinresonantie of Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR); in het ziekenhuis noemen ze het Magnetische Resonantie Imaging (MRI); maar in beide gevallen is de aanpak gebaseerd op het feit dat protonen in de kern van waterstofatomen zich in een magnetisch veld als magneetjes gedragen. De manier waarop ze in gelid gaan staan, hangt echter af van het soort weefsel waarin ze zich bevinden. Voor spierweefsel is dat anders dan voor vet of bloed. De essentie van de MR-aanpak is nu om de in gelid staande protonen met een radiogolf uit evenwicht te tikken. De manier waarop ze naar hun evenwichtstoestand terugkeren, geeft via een door de apparatuur opgevangen signaal informatie over het soort weefsel waarin ze zich bevinden. maar ook over eventuele afwijkingen, want ook het verschil tussen gezond en ziek weefsel wordt door MR geregistreerd.
"MR is groot geworden rond het brein", zegt Luijten, "want het is een techniek waarbij je liever niet te veel beweging hebt en het object moet ook niet te groot zijn en lekker in het midden van de magneet kunnen liggen. Omdat alle menselijk weefsel waterstofatomen bevat is het bij uitstek geschikt om de weke delen in het lichaam af te beelden. Historisch gezien was multiple sclerose de eerste ziekte waarbij de afwijking in de hersenen met MR kon worden aangetoond. Aanvankelijk werd de techniek uitsluitend gebruikt om naar weefsel te kijken, maar tegenwoordig kunnen ook andere zaken goed in beeld worden gebracht, zoals de doorbloeding van het brein (perfusie-MRI), van groot belang bij de behandeling van beroertes en hersenbloedingen, en de activiteit van delen van de hersenen (functionele MRI), waarvan vooral cognitieonderzoekers steeds meer gebruik maken." De kracht van de apparatuur wordt uitgedrukt in Tesla's, een maat voor de sterkte van het magnetisch veld dat het opwekt. Het magneetveld van de aarde varieert in sterkte tussen 0,00003 en 0,00007 Tesla. Het magnetisch veld in de Utrechtse magneten is dus 100.000 keer zo groot.
De ballade van de chaperonne en het eiwit
Een eiwit dat zich vouwt met behulp van een chaperonne. Het klinkt idyllisch, maar in werkelijkheid gaat het om een van de meest fundamentele processen in de cel. Afgelopen najaar kreeg Stefan Rüdiger (37) een Vidi-subsidie van 600.000 euro en een Marie Curie Excellence Grant van 1,3 miljoen om met behulp van magnetische resonantie technieken te onderzoeken wat eiwit en chaperonne met elkaar doen.
Hoewel moleculair biologen steeds verder doordringen in de geheimen van de cel, blijft het aantal raadsels onveranderd groot. Nog onbekend is bijvoorbeeld hoe een eiwit, dat zijn bestaan in ongevouwen toestand begint, de driedimensionale structuur krijgt waarin het in de cel werkzaam is. Twintig jaar geleden werd duidelijk dat een speciale klasse van eiwitten, de heat shock proteins (Hsp), daarbij een zo cruciale rol spelen, dat ze de benaming chaperonnes kregen.
De belangstelling van Rüdiger gaat vooral uit naar chaperonne Hsp90, want die zou wel eens de sleutel kunnen vormen tot een nieuwe aanpak van kanker, denkt de in 2004 in Utrecht gearriveerde biochemicus. "Ik ben in Cambridge begonnen met onderzoek naar Hsp90, omdat dat als chaperonne optreedt voor een paar heel specifieke klassen van eiwitten onder meer de kinasen, die zijn betrokken bij het ontstaan van kanker."
"Alle activiteiten in een cel worden uitgevoerd doordat eiwitten elkaar via signalen boodschappen doorgeven. Bij die signaaltransductieroutes, zoals wij ze noemen, zijn vaak tientallen eiwitten betrokken en een veel voorkomende oorzaak voor het ontstaan van kanker is dat de kinasen onder bepaalde omstandigheden de boodschap doorgeven dat een cel zich ongeremd moet gaan delen. Nu kan je proberen om geneesmiddelen te ontwikkelen die de uit de rails gelopen kinasen uitschakelen, maar een andere optie is om te voorkomen dat ze zich vouwen, want alleen in gevouwen toestand zijn ze actief. Een nieuwe benadering in het kankeronderzoek is dan ook het zoeken naar geneesmiddelen die Hsp90 aanpakken, maar of dat concept gaat werken is nog onduidelijk. Bovendien moeten we voorzichtig zijn, want Hsp 90 vervult in het lichaam ook functies die we niet kunnen missen. Als je het volledig uitschakelt, is de tumor wel dood, maar de patiënt ook."
Wil deze nieuwe aanpak van kanker succes hebben, dan is eerst meer fundamentele kennis nodig, zowel over Hsp90 als over de rol die het speelt in het vouwingsproces. Met dat doel voor ogen is Rüdiger naar Utrecht gekomen, want zegt hij, bijna nergens ter wereld zijn de faciliteiten voor onderzoek aan eiwitten zo optimaal als in het Bijvoetcentrum. "Ik doe mijn onderzoek met behulp van NMR-spectroscopie en daarvoor is Utrecht een van de beste plaatsen in Europa. De infrastructuur hier is echt fantastisch."
De NMR-apparatuur in het Bloembergengebouw stelt Rüdiger in staat de vorm van de door hem onderzochte eiwitten te bepalen. "Eiwitten bestaan uit ketens van aminozuren en doordat elk aminozuur op zijn eigen manier op het signaal van de spectroscoop reageert, krijgen we een ruimtelijk beeld van het eiwit. Elk aminozuur wordt door de NMR-apparatuur als het ware gemeten en omgezet in een puntje op een diagram. Als er nu iets met het eiwit gebeurt, bijvoorbeeld als het door contact met een Hsp wordt gevouwen, zien we dat ruimtelijke beeld veranderen. We zien bepaalde aminozuren naar een andere plaats gaan en we kunnen ook zien welk onderdeel van het eiwitmolecuul met Hsp90 interacteert."
De eerste stap in het onderzoek is het analyseren van dat proces in een afzonderlijk eiwit. Maar echt boeiend wordt het als de zo verworven kennis kan worden getoetst door te kijken naar wat in levende cellen gebeurt. Een belangrijke reden voor Rüdiger om naar Utrechts te komen, was dat hem in de groep van Ineke Braakman die kans wordt geboden. "Ik wil hier uiteindelijk de eiwitvouwing bestuderen vanaf atomair of moleculair niveau tot in de levende cel. De aanwezigheid van Ineke was een tweede belangrijke reden waarom ik voor Utrecht heb gekozen."
Met de twee subsidies die hij in de wacht sleepte, kan Rüdiger een eigen onderzoeksgroep gaan opbouwen, maar zeker zo belangrijk vindt hij de erkenning. "De Vidi-subsidie gaf me het gevoel dat ik als buitenlander volledig door de Nederlandse wetenschappelijke gemeenschap was geaccepteerd. Helemaal bijzonder was dat ik vlak daarna ook een Marie Curie Excellence Grant kreeg. Daarvan zijn er in de hele EU op alle wetenschapsgebieden maar 29 uitgereikt. Ik ben er heel erg trots op dat ik één van die uitverkorenen ben."