ABC op weg naar mens en dier
Van molecuul en gen tot mens en dier. Onder dat motto kozen de faculteiten Biologie, Diergeneeskunde, Farmaceutische Wetenschappen, Geneeskunde en Scheikunde in 1999 voor samenwerking in het Academisch Biomedisch Centrum.
Gestimuleerd door rector-magnificus Gispen besloten de vijf decanen om hun onderwijs en onderzoek beter op elkaar af te stemmen. Om het Utrechtse profiel beter uit de verf te laten komen, werd gekozen voor concentratie van het onderzoek op vijf thema's en vier expertisegebieden*. Jaarlijks stort elke faculteit vijf procent van zijn onderzoekbudget in een ABC-pot voor gezamenlijke projecten, een bedrag dat tot en met 2009 door het college van bestuur wordt verdubbeld.
Hoewel algemeen wordt erkend dat het ABC het nodige los heeft gemaakt in biomedisch Utrecht, is er ook kritiek. Lof krijgen de gezamenlijke faciliteiten die voor ABC-onderzoekers beschikbaar zijn gekomen; kritiek is er op het trage tempo waarin dat is gebeurd. Positief is men over het bio-medisch gezicht dat Utrecht nu heeft gekregen en de successen die dat heeft opgeleverd bij het binnenhalen grote subsidies; negatief is men over het feit dat de samenwerking zich tot nu toe grotendeels beperkt tot het fundamentele onderzoek.
Albert Cornelissen, decaan van Diergeneeskunde en trekker van het ABC, herkent de kritiek, maar stelt met nadruk dat er al heel wat is bereikt. "Allereerst is er de afgelopen jaren een prima bacheloropleiding biomedische wetenschappen ontwikkeld met daarnaast een keur aan masterprogramma's, die goed aansluiten bij onze thema's en expertisegebieden.
"Dan zijn er inmiddels negen ABC-gesteunde gezamenlijke onderzoeksfaciliteiten van hoog niveau waarvan elke ABC-onderzoeker gebruik kan maken. Het heeft inderdaad even geduurd voor het zover was, maar inmiddels zijn de meeste aanloopproblemen overwonnen.
Heel positief vind ik zelf dat onderzoekers uit verschillende hoeken elkaar beginnen te vinden. Zo hebben Ineke Braakman van Scheikunde en Willem van Eden van Diergeneeskunde een gezamenlijk project gefinancierd gekregen, nadat ze elkaar in ABC-verband hadden ontmoet. Want hoe gek het ook klinkt voor zo'n kleine campus als de Utrechtse, tot dat moment wisten ze niet van elkaars bestaan."
En de negatieve kant van de balans?
"Aan die kant kan ik maar weinig bedenken. Eigenlijk alleen dat de ABC-seminars niet zijn aangeslagen. De opkomst was zo laag dat we er snel mee gestopt zijn. Bij een middag met veni-, vidi- en vici-winnaars kwam zelfs helemaal niemand opdagen. Men komt kennelijk alleen, als men er concreet nut van verwacht. Dat blijkt wel uit de grote opkomst bij de rondleidingen langs onze faciliteiten."
Het ABC lijkt vooral een facilitair bedrijf te zijn geworden. Dat was toch niet de bedoeling?
"Ik wil voorop stellen dat ik het aanbieden van onderzoeksfaciliteiten en databases een uiterst belangrijke ABC-activiteit vind. Hiermee versterken wij niet alleen de betreffende groepen, maar door nieuwe samenwerkingen die met deze groepen tot stand komen, ook de kwaliteit van het ABC-onderzoeksprofiel. Maar er is meer. Neem alleen al de zichtbaarheid die Utrecht dankzij het ABC heeft gekregen als universiteit met een sterke biomedische oriëntatie. Eén van de grootste successen van de laatste jaren is dat het Nationaal Proteomics Centre vorig jaar aan Utrecht is toegewezen. Dat was zonder ABC nooit gelukt.
"Misschien hadden sommigen wat meer afstemming van beleid verwacht. Iedereen kent het verhaal van de vakgroepen biochemie en celbiologie in de vijf faculteiten en dat er nu echt wat aan de overlap zou worden gedaan. Dat is inderdaad niet gebeurd, maar dat komt vooral omdat wij dat als ABC-decanen uit onderwijskundig oogpunt toch niet zo'n goed idee vonden.
"Maar dat wil niet zeggen dat er geen gezamenlijk beleid wordt ontwikkeld. Neem Biologie dat fors moet bezuinigen. Bij de keuzes die de faculteit moet maken wordt terdege met het ABC-profiel rekening gehouden en het bezuinigingsplan is aan de ABC-decanen voorgelegd. Ook over het hooglerarenbeleid wordt intensief overlegd en van een nieuwe hoogleraar wordt in meerdere faculteiten al nadrukkelijk geëist dat zijn onderzoek aansluit bij de ABC-thema's of daar binnen afzienbare tijd naartoe opschuift. Tot nu toe overheerste in onze samenwerking nog vaak de vrijblijvendheid. Onder invloed van het ABC begint die snel te verdwijnen."
Klopt het dat de leus van molecuul tot mens en dier tot nu toe niet echt wordt waargemaakt?
"Dat is ten dele waar. Binnen een aantal patiëntgerichte divisies in het Universitair Medisch Centrum en ook binnen sommige hoofdafdelingen van Diergeneeskunde leeft het ABC-gevoel nog niet zo. Men herkent de meerwaarde nog niet, en misschien was die leus van ons ook wel erg ambitieus. Toch denk ik dat ook in de kliniek de interesse zal groeien, zeker als men ziet welke voordelen samenwerking in ABC-verband biedt.
"Waar de leus al wel volledig wordt waargemaakt is op het gebied waar grote groepen patiënten beschikbaar zijn. Daar hebben het Julius Centrum (epidemiologie), het IRAS (risicoanalyse en toxicologie), Landbouwhuisdieren en Farmaco-epidemiologie elkaar gevonden. Dit samenwerkingsverband vormt één van de sterke troeven van het ABC."
Maakt de komst van de bèta-federatie de zaken niet problematisch? Ook daar wil men toe naar een gezamenlijk hooglerarenbeleid.
"Het zou hier en daar inderdaad kunnen gaan klemmen. Ik heb er dan ook nooit een geheim van gemaakt dat ik liever had gezien dat de bestuurlijke vernieuwing bij ons langs de ABC-lijn was verlopen. Maar dat was voor Scheikunde en Biologie onbespreekbaar. Tot nu toe heb ik overigens geen reden om problemen te verwachten. Ook de voorzitter van de bètafederatie erkent het belang van een sterk ABC in De Uithof en ik verwacht dan ook een vruchtbare samenwerking. Over zaken als het hooglerarenbeleid worden we het echt wel eens."
*In het ABC wordt samengewerkt op de thema's:
Genen (genomics)
Eiwitten (proteomics)
Stofwisseling (metabolomics)
Bioinformatica
Beeldverwerking
De expertisegebieden zijn:
Infectie en immuniteit
Groei en differentiatie (o.a. kanker)
Hersenen en zenuwen
Hart en bloedvaten
Samenwerking en het delen van faciliteiten is een van de doelstellingen van het ABC-cluster. Zo profiteren ABC-medewerkers van de vinding van hun collega medisch bioloog Frank Holstege. Hij ontwikkelende DNA-chips, een voor alle levenswetenschappen interessante en nieuwe techniek. @auteur:Margot van de Kamp
“Vorig jaar meldden de presidenten Bush en Poetin triomfantelijk dat de ontrafeling van het menselijk genoom af was: een mijlpaal in de biologie. Maar in feite kennen we nu alleen nog maar de volgorde van de basen, die aan elkaar geregen het DNA in onze cellen vormen. Nog niet bekend is waar alle genen zitten, wat ze doen, wanneer en in welke mate ze actief zijn en welke betrokkenheid ze bij ziekten kunnen hebben. Kanker is een typisch voorbeeld van een ziekte die ontstaat door deregulatie van het aan- of uitschakelen van genen. We zijn er dus nog lang niet!”
Frank Holstege (37), hoofd van het Genomics Centrum, vindt dat de twee wereldleiders net iets te enthousiast uit de hoek kwamen. Er moet nog veel gebeuren in de wereld van genomics, de tak van wetenschap die het erfelijk materiaal bestudeert. En met zijn Utrechtse onderzoek hoopt hij zijn steentje te kunnen bijdragen. De doelstelling op lange termijn is om een ‘genoom-controlekaart’ te maken, een overzicht van het hele regulatiecircuit van de genen. Welk genen zijn er precies, wanneer zijn ze wel en niet actief en waarbij zijn ze betrokken?
De eerste technieken om te meten of bepaalde genen actief zijn, werden in de jaren zeventig ontwikkeld, maar een probleem was dat daarmee maar één gen tegelijk kon worden bekeken. Nogal arbeidsintensief wanneer je alle genen wilt scannen, bijvoorbeeld om te zien of ze actief zijn bij bepaalde ziekten. In de jaren negentig werd daarom intensief gezocht naar methoden om meerdere genen tegelijkertijd te testen. In 1997 leidde dat onderzoek tot een doorbraak, toen Holstege bij het MIT in de Verenigde Staten, waar hij op dat moment werkte, de DNA-microarray-techniek mede ontwikkelde. Met die nieuwe aanpak kan de activiteit van tienduizenden genen in één test worden gemeten.
Terug in Nederland werkte Holstege aan de verfijning van de techniek en inmiddels zwaait hij de scepter over het Utrechtse genomicslab, dat bestaat uit een wetenschappelijke onderzoeksgroep, een groep bioinformatici en een groep die de microarray faciliteit runt en gastgebruikers van het lab ontvangt.
De techniek van DNA microarray is in principe geschikt voor elk onderzoeksveld waar met levend materiaal gewerkt wordt. Microarrays geven een soort ‘vingerafdruk’ van de genactiviteit van een bepaalde cel op een bepaald moment. Welke genen zijn wel of juist niet ‘aan’ (actief) in bepaalde cellen of celtypes? Hierdoor krijg je een snelle indicatie waar bepaalde genen bij betrokken zijn, en kun je de functie van genen achterhalen. Ook kan snel bekeken worden wat het effect van bijvoorbeeld UV-straling of andere invloeden is op genactiviteit in cellen. Met de DNA-microarray kun je verschillen meten tussen verschillende typen cellen, maar ook tussen gezonde en zieke cellen of jonge en oude cellen, waardoor meer inzicht verkregen wordt over de functie en werking van genen. De patronen waarmee genen ‘aan-’ of juist ‘uitgeschakeld’ worden, kun je met deze techniek ontrafelen. Omdat je met deze techniek zo veel tegelijk kan meten, krijg je ook enorme hoeveelheden gegevens uit één experiment. Om al die data te verwerken en te interpreteren is de bioinformatica onontbeerlijk. Holstege’s afdeling bestaat dan ook voor een derde uit bioinformatici.
De techniek is nog steeds volop in ontwikkeling, en hoewel er nog driftig gewerkt wordt om kinderziekten op te lossen, is de toekomst veelbelovend. In de eerste plaats zullen de microarrays veel worden gebruikt voor fundamenteel biologisch onderzoek, maar ook praktische toepassingen in de geneeskunde liggen in het verschiet. Op termijn kan deze techniek bijdragen aan de geneesmiddelenontwikkeling op basis van de cellulaire activiteit. Een andere ‘gouden belofte’ van de DNA-chip ligt op het gebied van diagnostiek: van sommige kankertherapieën is bekend dat 50 procent van de patienten er baat bij heeft, terwijl de andere 50 procent ziek blijft. Omdat deze therapieën belastend zijn voor de patiënt, zou je graag van te voren willen weten of het zinvol is om de therapie te doen of niet. Met DNA-microarrays is het in de toekomst wellicht mogelijk om snel celmateriaal van patiënten te screenen, en te voorspellen of een bepaalde therapie zinvol is.
Experimenten
Hoe werkt het in de praktijk wanneer een ‘klant’ bij het microarray-lab aanklopt? Holstege: “Het werkt hier niet zo dat men een partijtje genetisch materiaal inlevert voor analyse en vervolgens de data netjes uitgewerkt op CD-rom aangeleverd krijgt. We gaan uit van een wetenschappelijke samenwerking waarbij we zoveel mogelijk groepen willen helpen. Vooral door collega’s de techniek te leren en ze het zelf te laten doen.” Gebruikers willen bijvoorbeeld microarrays doen met materiaal van een muis, rat of hond. Ze worden geholpen een goede proefopzet te maken en krijgen een training om de experimenten zelf in het genomicslab uit te kunnen voeren, inclusief aandacht voor de theorie en data-analyse achteraf. Daarna krijgen ze toegang tot het lab en de bijbehorende apparatuur. In de afgelopen anderhalf jaar hebben 29 groepen op de één of andere manier gebruik gemaakt van de apparatuur. Dat waren voornamelijk ABC-onderzoekers, maar onder de klanten bevonden zich ook het Weissman Instituut uit Israël, de Universiteit van Californië en het dichter bij huis gevestigde TNO-voeding in Zeist. Doordat onderzoekers zelf hun experimenten uitvoeren, blijft het ook betaalbaar. De financiën zijn volgens Holstege overigens niet de leidraad: het succes van zijn lab leest hij vooral af aan het aantal succesvolle samenwerkingen die tot wetenschappelijke publicaties leiden.
Een gedeelde faciliteit biedt veel voordelen. Natuurlijk het voor de hand liggende economische voordeel. Maar de wetenschappelijke spin off is zeker zo groot. Holstege: “Ik word nu betrokken bij allerlei projecten waar ik anders misschien niet eens van gehoord zou hebben.” Holstege bespreekt met gebruikers van het lab eerst de wetenschappelijke doelstelling van hun experiment. De opzet van het experiment is uiteraard belangrijk voor de data die je verkrijgt en moet analyseren: bij een verkeerde opzet krijg je geen antwoord op je vraagstelling en is het werk van maanden voor niets geweest. Holstege: “Al die onderzoekers met hun vreemde vraagstellingen prikkelen en brengen me op ideeën. De multidisciplinaire omgeving stimuleert mijn eigen onderzoek en dat van anderen. Wat ik leer uit een tumorpathologische studie kan ik soms bijvoorbeeld weer naadloos toepassen bij een astma-project van farmacie.”
Drukdrukdruk? “De techniek is nog steeds in ontwikkeling. Er is meer tijd nodig om dingen uit te zoeken, de techniek beter te maken en verder te ontwikkelen, en daar kom ik helaas soms onvoldoende aan toe. Ik moet in feite drie ballen in de lucht houden: de faciliteitsgroep, de onderzoeksgroep en de bio-informatica groep. Ze horen bij elkaar, het een kan niet zonder het ander”, zegt Holstege. “Maar het betekent wel dat ik niet al mijn tijd aan mijn eigen onderzoek kan besteden. Ik ben nu bijna vijf jaar bezig om het genomicslab van de grond te krijgen, en best een beetje trots op wat we bereikt hebben. We waren de tweede groep in de wereld die microarrays kon doen, en horen daarmee dus tot de voorhoede.” Er komen nu snel meer DNA-microarray-labs in Nederland – op dit moment naar schatting meer dan tien - en het wordt een veel toegepaste techniek in de levenswetenschappen. “Dat geeft weer nieuwe uitdagingen: er moeten bijvoorbeeld standaards komen, zeker als de techniek op grote schaal gebruikt gaat worden voor diagnostiek in het patiëntenonderzoek. Naast mijn onderzoek hier ben ik ook bij die discussies betrokken.”
KADER
Microarray
DNA, de basis van alle leven, bevat genen die alle processen in cellen sturen. De genen kunnen wel of niet actief (‘aangeschakeld’) zijn. Wanneer ze actief zijn, wordt er een soort ‘afschrift’ van het DNA gemaakt, dat messenger-RNA (mRNA) heet. Dit mRNA zorgt er via de vorming van eiwitten voor dat er processen in de cel op gang komen. Elk gen levert een specifiek en uniek mRNA, waarvan de aanwezigheid met een microarray kan worden gemeten.
De microarray is een kwalitatieve techniek: je meet niet per se hoe groot de activiteit van een bepaald gen in een bepaalde cel is, maar je kan verschillen in genactiviteit tussen bepaalde celtypes meten, of veranderingen meten na behandeling met bijvoorbeeld UV-straling of hormonen. Dit geeft een beeld van de functie van de verschillende genen. Door bijvoorbeeld de genactiviteit van cellen waar wel of juist geen koper aan toe is gevoegd kan weer worden afgeleid welke genen bij de koperhuishouding betrokken zijn.
De populaire naam voor de techniek is ‘DNA-chip’, maar officieel heet het DNA-micro-array. De term ‘chip’ ontstond omdat de metingen gebeuren op een glasplaatje met daarop 48 ‘chips’: kleine vierkantjes die sprekend op een chip lijken zoals we die kennen van creditcards en computers. Elke chip bestaat weer uit 400 stipjes; elk stipje is een essay waarmee de activiteit van een gen gemeten kan worden.
Een fabriekje van menselijke antistoffen
Antistoffen zijn moleculen die door het menselijk afweersysteem worden gemaakt om vreemde indringers zoals virussen en bacteriën te lijf te gaan. De bekendste medische interventie die in belangrijke mate is gebaseerd op inductie van antistoffen is vaccinatie. Door mensen te injecteren met een verzwakte vorm van een ziekteverwekker wordt het afweersysteem geactiveerd om antistoffen tegen die indringer aan te maken. Als de ziekte ooit echt zou toeslaan, heeft het lichaam de benodigde antistoffen paraat.
In 1975 ontwikkelden de onderzoekers Köhler en Millstein in Cambridge een methode om individuele antistoffen uit het afweersysteem van muizen te kloneren. Zij deden dat door een muis te besmetten met een ziekteverwekker. Na enige tijd isoleerden de twee onderzoekers muizencellen uit de milt die antistoffen tegen de ziekteverwekker waren gaan maken. Vervolgens lieten zij die cellen fuseren met kankercellen, waardoor de antistof-producerende cellen net als de kankercellen gingen delen. Daarmee waren zij als het ware 'onsterfelijk' geworden en was een permanente productie van de betreffende antistof gegarandeerd.
De weg leek vrij voor een revolutie op het gebied van de geneesmiddelen-productie, zeker omdat antistoffen niet alleen kunnen worden ingezet tegen lichaamsvreemde ziekteverwekkers, maar ook tegen bijvoorbeeld tumoren. Al in 1984 kregen Köhler en Millstein daarom de Nobelprijs voor hun ontdekking. Een probleem was echter dat muizen-antistoffen door het menselijk afweersysteem als lichaamsvreemd worden beschouwd en dus worden aangevallen, wat hun werkzaamheid als geneesmiddel nogal hindert. Vandaar dat na het aanvankelijke enthousiasme de scepsis groeide. Immunoloog Jan van de Winkel bleef echter geloven in de mogelijkheden van de nieuwe aanpak en zijn vasthoudendheid werd beloond toen een onderzoeker van een biotech-bedrijf in Californië in de jaren negentig een methode ontwikkelde om muizen zodanig genetisch te veranderen dat ze menselijke antistoffen gingen produceren.
Van de Winkel: “Dat was een fantastische vinding, zonder meer een Nobelprijs waardig, want door nu weer de antistof-producerende cellen te isoleren en onsterfelijk te maken, had je dus in feite een fabriekje van menselijke antistoffen in handen. Daarmee moesten perfecte geneesmiddelen gemaakt kunnen worden, was mijn gedachte, want tegen menselijke antistoffen zou het lichaam geen afweerrespons vertonen. Ik heb Medarex geadviseerd om direct het Californische bedrijf te kopen (alsmede alle relevante patenten op de nieuwe techniek). En dat is maar goed ook, want zoals het er nu naar uitziet, wordt dit in hoog tempo de nieuwe wereldstandaard om geneesmiddelen op basis van antistoffen te maken.”
Ondanks het feit dat de concurrenten van Genmab het moeten doen met de minder goed werkende muizen-antistoffen (of met varianten die via tijdrovende moleculair-biologische technieken voor een deel zijn ‘gehumaniseerd’), is de productie van geneesmiddelen op basis van antistoffen de laatste jaren sterk toegenomen. In de Verenigde Staten zijn al zeventien antistoffen geregistreerd als geneesmiddel tegen onder meer afstotingsverschijnselen na een orgaantransplantatie, reumatoïde artritis, astma en verschillende tumoren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat Van de Winkel hoge verwachtingen heeft van de door Genmab gekozen aanpak, die naar hij hoopt in 2006 tot de eerste registratie van een geneesmiddel zal leiden. “En dat is nog maar het begin, want we hebben nog een groot aantal nieuwe kandidaat-geneesmiddelen in de pijplijn, waarvan er momenteel vijf in de kliniek worden getest. Het mooie is dat op dit moment alleen Genmab, Medarex en een ander Amerikaans bedrijf (via licenties op de octrooien van Medarex) op een efficiënte wijze volledig menselijke antistoffen kunnen maken. Het kan dus bijna niet anders of er ligt een gouden toekomst voor Genmab in het verschiet.”
