Op 26 maart viert de Universiteit Utrecht zijn 367e verjaardag. Drie gerenommerde wetenschappers ontvangen bij die dies een eredoctoraat. Op deze twee pagina's portretteert het U-blad de biomedische onderzoekers Titia de Lange en Elaine Ostrander en wiskundige Alan Weinstein. Zij worden geflankeerd door econoom Enrique Iglesias. In het kader van de instelling van de Prins Claus-wisselleerstoel ontving de voormalige minister van Uruguay zijn eredoctoraat al op 6 maart.
'Weinstein slaagt erin om je te laten denken'
De twee jonge wiskundigen uit Berkeley ontdekten dat een dergelijk klassiek mechanisch systeem met een groot aantal vrijheidsgraden kan worden teruggebracht tot een systeem met minder vrijheidsgraden. Daardoor wordt het in wiskundig opzicht gemakkelijker hanteerbaar. Voorwaarde voor deze zogenaamde symplectische reductie is dat de bewegingsvergelijkingen van het systeem symmetrie-eigenschappen hebben.
De vinding van Marsden en Weinstein heeft volgens ere-promotor Hans Duistermaat een enorme impact gehad op de wiskundige benadering van de mechanica, te meer daar de methode ook in omgekeerde richting bruikbaar is. Via de Marsden-Weinstein reductie kan namelijk worden aangetoond dat sommige ingewikkelde mechanische systemen waarmee wiskundigen niet goed raad weten, verkregen zijn uit systemen met weliswaar meer vrijheidsgraden maar met een eenvoudiger structuur. Die wetenschap geeft bruikbare aanknopingspunten over manieren om het ingewikkelde systeem aan te pakken.
Vrijwel vanaf het begin was Duistermaat getuige van de activiteiten van Weinstein op dit terrein. "Ik werkte in het begin van de jaren zeventig in Zweden bij Hörmander, die net een heel krachtige nieuwe theorie had ontwikkeld over de manier waarop golven met een hoge frequentie, zoals lichtgolven, zich voortplanten. Hörmander had ontdekt dat die golven zich bij extreem hoge frequenties gedragen alsof het deeltjes zijn en dat zij dus gehoorzamen aan de wetten van de klassieke mechanica. Wij zaten met rode oren te luisteren, want dat was een uiterst diepzinnige gedachte, die bevestigde dat er een fundamentele relatie bestaat tussen de quantummechanica en de klassieke mechanica. En dat betekende weer dat de wiskunde die Weinstein had toegepast op de klassieke mechanica waarschijnlijk ook bruikbaar was voor de quantummechanica. Een paar jaar later ben ik naar Berkeley gegaan om met Weinstein te kunnen werken, want het was duidelijk dat wij door dezelfde nieuwe ontwikkelingen gegrepen werden."
Volgens zijn Utrechtse erepromotor heeft Alan Weinstein - van oorsprong meetkundige en topoloog - een sterk filosofische kijk op de wiskunde. "Ooit vatte hij een deel van zijn werk zelfs samen als de symplectic creed. Ik zou dat nooit zo hebben durven zeggen, bang om voor de profeet van een nieuwe religie te worden uitgemaakt. Maar voor hem was dit vooral een pakkende term die het belang van reductie onderstreepte."
Voor Duistermaat is Alan Weinstein een van die zeldzame wiskundigen, die in staat zijn om gecompliceerde problemen op een zo heldere en elegante manier uit te werken dat je meteen begrijpt wat hij bedoelt. "Hij slaagt er in om je, als je een stelling van hem eenmaal begrepen hebt, te laten denken: 'Het is zo klaar als een klontje. Hoe is het mogelijk dat ik dat zelf niet heb bedacht'?"
EH
Flauwekul-DNA verbindt kanker en veroudering
Rafelrandjes aan het einde van ons DNA. "Daar heeft Titia de Lange haar sporen mee verdiend", zegt erepromotor Peter van der Vliet. Ons erfelijk materiaal zit in 46 chromosomen. De uiteinden daarvan heten telomeren en die zijn zeer belangrijk voor het functioneren van cellen. Ze vormen de schakel tussen kanker en veroudering. Die ontdekking leverde De Lange wereldfaam op.
De Lange studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam, vervolgens promoveerde zij cum laude bij Piet Borst. Tegenwoordig bezet zij de speciale Leon Hess-leerstoel in Cell Biology and Genetics aan de Rockefeller University in New York.
“Je kunt je afvragen wat er zo belangrijk is aan de uiteinden van chromosomen”, stelt Van der Vliet van de Divisie Biomedische Genetica. Samen met Ronald Plasterk treedt hij op als erepromotor.
De chromosoom-uiteinden bestaan uit tienduizend DNA-letters die geen ‘woorden’ of genen vormen zoals DNA normaal doet, legt Van der Vliet uit. “Het is flauwekul-DNA. Eindeloze herhalingen van zes DNA-letters.” Bij elke celdeling verdwijnen er honderd letters van het flauwekul-DNA, de telomeren worden korter. Hoe ouder een cel, hoe korter de telomeren.
Gemiddeld kan een cel vijftig keer delen, daarna is de cel ‘op’. Titia de Lange legde het verband tussen de eindige celdeling en de korter wordende telomeren.
De Lange ontdekte dat de telomeren een structuur vormen – een t-lus – die het chromosoom beschermt tegen schadelijke invloeden van buiten. Na vijftig celdelingen is een telomeer zo kort dat het de t-lus niet meer kan maken. Op het eerste gezicht zou je dat niet zeggen, omdat na vijftig delingen een telomeer nog steeds vijfduizend flauwekul-letters heeft. “Het is één van de ontdekkingen van De Lange dat dan toch al problemen ontstaan.”
De tweede vondst van De Lange is dat er speciale eiwitten bestaan die samen met het telomeer de beschermende structuur vormen. De eiwitten TRF1 en TRF2 maken deel uit van de t- lus en dekken het chromosoom af. Een derde eiwit, ATM, spoort beschadigingen op in de t- lus en laat de cel zo nodig in de reparatie of laat de cel zelfmoord plegen.
Hier kan het mis gaan. Als een cel ATM of een ander detectie-eiwit zoals het bekende P53 mist, kan de cel blijven delen ondanks beschadigde telomeren. De cel zal dan steeds meer DNA-schade oplopen. Dat is gevaarlijk, want de kans is aanwezig dat een cel ontstaat die zichzelf ongecontroleerd vermenigvuldigt: er ontstaat kanker.
Kanker kan ook ontstaan als per ongeluk het enzym telomerase actief wordt. Dit enzym is in staat telomeren weer langer te maken, een proces dat eigenlijk niet hoort plaats te vinden. De combinatie van werkend telomerase met DNA-beschadigingen die de celdeling doen ontsporen, leidt tot een tumor.
De vindingen van De Lange hebben dus inzicht opgeleverd in het verband tussen kanker en veroudering. “Voor zover ik weet zijn hier nog geen geneesmiddelen uit voortgevloeid”, zegt Van der Vliet. Tot speculaties hebben de ontdekkingen van De Lange wel geleid. Korte telomeren leiden tot veroudering maar telomerase kan de rafelrandjes weer verlengen. “Als je maar telomerase hebt, dan heb je het eeuwige leven, dachten sommigen”, vertelt Van der Vliet. “Maar zo simpel blijkt het niet te liggen.” Ook hebben telomeren de kloon-discussie verhevigd. Het gekloonde schaap Dolly – dat onlangs overleden is – had bij haar geboorte korte telomeren. De telomeren waren door het kloneren niet ‘verjongd’. Dat wakkerde de scepsis over kloneren aan.
Rinze Benedictus
Hond is goed model voor mensenziektes
Een unieke combinatie van menselijke en diergeneeskundige genetica, daar staat Elaine Ostrander voor. "Zij is er in geslaagd mensen te overtuigen dat hondengenetica van belang is voor de menselijke geneeskunde." Dat zegt veterinair geneticus Bernard van Oost, erepromotor van Ostrander. "Zij is zeer gedreven. Tijdens haar voordrachten straalt de energie er vanaf. Zij wil de beste zijn en blijven. Ze wil excelleren."
Elaine Ostrander is hoogleraar Zoology and Genome Sciences aan de University of Washington. Ze staat aan het hoofd van het genetica-onderzoek aan het gerenommeerde Fred Hutchinson Cancer Research Center, de Amerikaanse versie van het Nederlands Kanker Instituut. Het is grotendeels aan haar te danken dat het genoom van de hond ontrafeld wordt. Binnen enkele jaren zal de volgorde van het honden-DNA bekend zijn, verwacht dierenarts en erepromotor Freek van Sluijs. Het opsporen en voorspellen van erfelijke ziektes bij honden zal dan een stuk makkelijker zijn.
Door het opsporen van erfelijke ziektes kunnen hondenrassen zuiver en gezond blijven. Als een genafwijking aangeeft dat een hond op latere leeftijd bijvoorbeeld een nierziekte krijgt, dan kan een fokker besluiten de hond geen nageslacht te geven. In Amerika ontvangt Ostrander dan ook veel financiële steun van rasverenigingen.
Het voorspellen van ziekten is van extra groot belang voor blindengeleidehonden. In deze honden wordt heel veel geïnvesteerd, maar in de gebruikte rassen, zoals de Labrador Retriever, komen erfelijke ziektes aan ogen en ellebogen voor. “Ironisch”, noemt Van Sluijs het voorkomen van oogziektes bij blindengeleidehonden. “Deze honden zijn heel waardevol voor patiënten. Het zou dan ook heel beroerd zijn als ze later ten prooi vallen aan erfelijke ziektes.” Genetische testen maken het mogelijk alleen in ‘gezonde’ dieren te investeren.
Maar de verdiensten van Elaine Ostrander reiken verder dan de hondengenetica. Het onderzoek naar de erfelijke eigenschappen van de hond kan ook gevolgen hebben voor mensen. Zo is de hond één van de weinige dieren die spontaan prostaatkanker ontwikkelt. De viervoeter is daarmee een goed ‘model’ voor onderzoek naar die vorm van kanker. Hetzelfde geldt voor erfelijke koperstapeling, een dodelijke leveraandoening. Ook bepaalde erfelijke oog- en nierziekten komen bij honden en mensen voor. De koppeling van honden- en mensenonderzoek zal tot meer inzicht leiden in deze aandoeningen, verwacht Van Sluijs.
Waar Ostrander vooral bekend om is geworden, is door haar onderzoek naar families waar prostaat- of borstkanker voorkomt. Zij heeft verschillende genen ontdekt die een rol spelen bij het ontstaan van deze kankers. In verschillende families zijn dat vaak verschillende genen, maar Ostrander heeft daardoor wel een goed beeld gekregen van allerlei mogelijke genen die bepalen hoe kanker zich ontwikkelt. De truc bij prostaatkanker is om te weten bij welke mannen de kanker kwaadaardig wordt. Want hoewel prostaatkanker heel veel voorkomt, na longkanker het meest, heeft dat in de meeste gevallen geen gevolgen. Van Sluijs haalt de bekende medische relativering aan. “Er gaan meer mannen dood mét prostaatkanker, dan dóór prostaatkanker.”
Maar voor Van Sluijs telt de medische kant van Ostranders eredoctoraat niet het zwaarst. De dierenarts is haar dankbaar voor het in gang zetten van het hondenonderzoek. “De hond is het oudst gedomesticeerde dier. Mensen en honden trekken al 15.000 jaar samen op. De hond verdient het om onderzocht te worden!”
Rinze Benedictus
