De wetenschappelijke toekomst van immunoloog Hans Clevers: 'Hetlijkt me heerlijk om af te zijn van het voortdurende gezeur overgeld'
Het eerste wat opvalt als Hans Clevers de deur opendoet, is zijnlinkerhand die stevig in het verband zit. Een souvenir van zijndebuut bij de veteranen van Schaerweyde. "Heb ik eindelijk beslotenom het kalmer aan te gaan doen, krijg ik in de eerste de bestewedstrijd een stick op mijn hand." Hij grinnikt om de ironie vanhet lot. "Ik heb heel lang op een redelijk niveau gehockeyed,vroeger in het eerste van Son, de laatste jaren in eenveteranenteam van Kampong met onder meer Tom van 't Hek. Nooit ietsgehad. Misschien was het een waarschuwing. Ik zit er de laatstetijd wel eens over te denken om het ook in mijn werk wat rustigeraan te gaan doen. Daar kan ik dus beter nog even mee wachten."
Rustiger aan? En dat zegt een onderzoeker van pas 43 jaar? HansClevers kijkt nadenkend de ruime zitkamer rond alsof hij de balansopmaakt. Een alleraardigst optrekje in Huis ter Heide ("ik noem hetaltijd ons pannenkoekenhuisje, maar het schijnt vroeger eengastenverblijf van de Oranjes te zijn geweest"); een ruime tuin meteen paar dieren erin voor de twee opgroeiende zoons; en boeiendonderzoek in een lab met een internationale reputatie. Maar ook:avonden doorwerken; stapels vergaderstukken voor in het weekend; enveertig keer per jaar in het vliegtuig de wereld rond. Hetonderzoek heeft nog steeds zijn hart. Maar alle rompslomp eromheen,daarmee heeft hij steeds meer moeite.
"Ik heb dit lab de afgelopen tien jaar van de grond afopgebouwd. Er werken nu dertig man en we spelen een vooraanstaanderol in het onderzoek naar TCF. We worden internationaal gezien alsde ontdekkers van dit belangrijke eiwit. Dat is natuurlijkprachtig, maar de keerzijde van de medaille is dat we die positievoortdurend moeten verdedigen.
"In zekere zin lijkt toponderzoek wel wat op topsport. Toen wezes jaar geleden voor de eerste keer in 'Nature' stonden, dacht ikeven: h h, nu hebben we het gehad. Maar in feite gaat het steedsdoor. Ook al heb je internationale erkenning, en ik durf nu wel tezeggen dat dat zo is, dan nog zit iedereen op het puntje van zijnstoel om je plaats in te nemen. In dit werk leg je je hoofdvoortdurend op het hakblok. Als wij hier niet met dertig mankeihard aan TCF blijven werken, en als ik niet zorg dat ervoortdurend geld is om door te gaan, dan kunnen we net zo goedstoppen. Dan leggen we het af tegen de concurrentie.
"Daar komt bij dat ik steeds meer moeite krijg met debestuurlijke rompslomp die aan het hoogleraarschap vastzit. Eendokter in het UMC ziet overdag zijn patienten en gaat s avonds naarhuis. Natuurlijk heeft hij soms zorgen over een patient, maar opzich is hij dan klaar. Dat gevoel ken ik niet. Als ik thuis zit, iser altijd wel een subsidieaanvraag die moet worden geschreven ofeen rapport dat ik nog moet lezen. Ik weet niet of dat nog twintigjaar leuk blijft."
Ook een wetenschappelijke loopbaan kent zijn'midlife'-problemen, zo blijkt. Maar zodra zijn onderzoek tersprake komt, is Clevers weer een en al enthousiasme. Na in Utrechtzowel biologie als geneeskunde te hebben gestudeerd en na eenverblijf in Amerika, kwam hij eind jaren tachtig vol ambitie terugnaar Utrecht met n brandende onderzoekvraag.
"Ik was al heel jong gefascineerd door het feit dat een enkelebevruchte eicel kan uitgroeien tot een prachtig functionerendorganisme. Hoe gaat dat, vroeg ik me af? Welke moleculen eneiwitten zijn daarbij betrokken? Ik wilde dat uitzoeken in een vakdat dichtbij de geneeskunde stond en op dat moment was die vraag inde immunologie een' hot item'. Daar ging het om de vraag hoe hetkomt dat een stamcel de ene keer een cel van het afweersysteemwordt en de andere keer een rode bloedcel. Vandaar dat ik in ditvak ben beland."
De toen net 32-jarige Clevers, die vier jaar als postdoc inHarvard had gewerkt, legde met Amerikaanse flair zijn eisen optafel. "Ik wilde een eigen lab, een aio en een analist. Ik had inAmerika een 'fellowship' gekregen, dus mijn salaris had ik bij me.Eerst ben ik naar het Nederlands Kanker Instituut gestapt, hetNederlandse topinstituut op dit gebied. Maar directeur Piet Borstzei: je kunt n analist krijgen, 'thats it'. Toen AZU-voorzitterGerlach Cerfontaine er lucht van kreeg, reageerde hij op zijnGerlachs: 'Is die Clevers goed? Ok, laat hem maar komen en geef hemwat hij vraagt.' Nog diezelfde avond belde Piet Borst me op. 'ZoHans, jij gaat dus verzuren in de polder?' zei hij letterlijk. Hetzat hem niet lekker dat ik voor Utrecht gekozen had. Tja, had hijmaar meer moeten bieden."
Clevers kan zich de begintijd in Utrecht nog goed herinneren."We waren een van de eersten die in het nieuwe AZU met DNA werkten.We waren echt pioniers en af en toe dacht ik: hoe moet dit ooit eenserieus lab worden? Ik moet eerlijk toegeven dat we toenonvoorstelbare mazzel hebben gehad. Want terwijl we min of meer inden blinde op zoek waren gegaan, hadden we nog voor Kerstmis metTCF een nieuw en nog onbekend eiwit gedentificeerd dat onze 'claimto fame' zou worden. Ik weet nog goed hoe een student die hierstage liep de beslissende foto uit het rntgenapparaat haalde. Wehebben meteen de champagne laten knallen."
Lang en vaak moeizaam onderzoek leidde de groep van Clevers totsteeds meer inzicht in de werking van TCF. Maar de echte doorbraakkwam toen hij in 1997 ontdekte dat het gen waar TCF aan isgekoppeld, een cruciale rol speelt bij het ontstaan van darmkanker,een ziekte waar vijf procent van de wereldbevolking door wordtgetroffen. "Dat was de ontdekking die onze reputatie definitiefheeft gevestigd en waarvoor we nu het meest geciteerd worden.
"Onlangs is in het laboratorium gebleken dat als dekankerverwekkende mutatie van het TCF-gen wordt rechtgezet, detumorvorming stopt en de kankercel weer een normale cel wordt. Degrote vraag is nu dus of we een geneesmiddel kunnen ontwikkelen datdeze werking bij mensen heeft. Samen met mijn collega Hans Bos enmet drie Duitse onderzoekers heb ik voor dat doel een bedrijfopgericht en de vooruitzichten lijken veelbelovend. Over een jaarof zes zal blijken of we succesvol zijn geweest in het ontwikkelenvan een geneesmiddel tegen darmkanker."
Dat Clevers en de zijnen het geheim van TCF konden ontraadselen,was mede te danken aan hun onorthodoxe aanpak. "Op een gegevenmoment kregen wij door dat TCF een belangrijke rol speelde in dekikker en de fruitvlieg. Andere immunologen zouden waarschijnlijkhebben gezegd: Een vliegeneiwit? Dat is niet onze afdeling. Maardankzij mijn biologische achtergrond wist ik dat kikkers en vliegenin genetisch opzicht niet zo veel verschillen van mensen. Datblijkt ook wel want dezelfde mutatie waardoor mensen darmkankerkrijgen, zorgt ervoor dat aan een vlieg vier in plaats van tweevleugels groeien. Wij zijn dus met collega Destree van het Hubrechtlaboratorium de kikker ingedoken en dat heeft voor een niet geringdeel bijgedragen aan ons succes."
Wat Clevers betreft maakt dit verhaal opnieuw duidelijk hoefunest het is als beleidsmakers wetenschappelijk onderzoekinhoudelijk willen sturen. "Als je in ons lab komt kijken, zou jeniet geloven dat we een afdeling zijn van een ziekenhuis. Van dedertig onderzoekers werken er maar vier aan het immuunsysteem. Derest werkt in kikkers, muizen, wormen, vliegen noem maar op.Eigenlijk kan dat helemaal niet voor een ziekenhuislab, maar zohebben we wel de oorzaak van darmkanker ontdekt. Op zich is datnatuurlijk toeval geweest. Maar ik ben ervan overtuigd dat je dattoeval afdwingt door onderzoekers de vrije hand te laten.
"Toen ik hier benoemd werd, werd verwacht dat ik aanauto-immuunziekten zoals reuma en multiple sclerose zou gaanwerken, maar ik heb meteen gezegd: ik heb geen idee hoe ik dat moetdoen. Laat mij nou maar gewoon mijn gang gaan, dan kom ik vast welmet iets op de proppen dat van belang is voor de gezondheidszorg.Ik wist dat TCF te maken had met het soort processen dat ook inkanker een rol speelt. Het viel dus te verwachten dat we vroeg oflaat op een vorm van kanker zouden stuiten. Maar zeker was datniet.
"Soms ben ik blij dat mijn subsidiegevers hier nooit komenkijken. Want meestal doen we iets heel anders met hun geld dan weze hebben verteld. Europese geldgevers hebben daar vaak moeite mee.De Europese Commissie heeft het liefst dat je voorspelt dat je op 3mei volgend jaar dat en dat ontdekt. Maar dat kan helemaal niet.Iemand die specifiek naar de oorzaak van darmkanker had gezocht,was nooit op TCF gestuit."
Op de vraag wat hem als wetenschapper motiveert heeft Cleverseen simpel antwoord: "Allereerst natuurlijk de fascinatie voor hetvak, het dagelijks werk, het samenwerken met steeds weer nieuwe,jonge mensen op het lab. Dat is ontzettend leuk en altijd spannend.Maar daarnaast telt toch vooral een klein beetje onsterfelijkheid.Als je een leuke ontdekking in het juiste tijdschrift geplaatstweet te krijgen, betekent dat dat je naam maakt. En uiteindelijk isdat wat je als wetenschapper drijft. Niet alleen het leed van demensheid of zoiets fraais, maar naamsbekendheid. Dat is heelbelangrijk in dit vak, daar ben ik heel eerlijk in. Het gaat eromdat jij jouw naam net een week eerder aan een belangrijkeontdekking weet te verbinden dan de competitie in Amerika.
"Niet alleen het ontdekken op zich is dus belangrijk, maar dezaak zo naar buiten brengen dat het op jouw conto wordt geschrevenen niet op dat van je buurman. Ja inderdaad, dat leidt in de wereldvan het internationale onderzoek tot enorm veel ellebogenwerk enmannetjesmakerij. Daar voelt lang niet iedereen zich gelukkig bij.Ik heb er zelf nooit veel moeite mee gehad, maar mijn vrouw vondhet niets. Zij heeft in Amerika als laboratoriumonderzoekstergewerkt, maar werd liever arts. De medische wereld is een veelsocialere wereld."
Heeft hij nooit spijt gehad van zijn keuze voor Utrecht?Aanvankelijk antwoordt hij met een krachtig 'nee'. Maar hij moettoegeven dat Utrecht vergeleken met Harvard niet in de 'ChampionsLeague' speelt. "Vergis je overigens niet. In de breedte verschiltHarvard helemaal niet zoveel van Utrecht. Het verschil zit hem inhet grotere aantal toppers waaraan de anderen zich op kunnentrekken.
Even laat hij zijn ergernis de vrije loop. "Het probleem inUtrecht is dat het college van bestuur het niet aandurft omwetenschappelijke kwaliteit te hanteren als belangrijkste criteriumbij haar besluiten. En men durft er al helemaal geen vergaande endus ook financiele consequenties aan te verbinden. Ik moet toegevendat dat mij in toenemende mate stoort. Je ziet dat nu ook weer methet biomedisch cluster, het ABC. Daar gaat nu wel wat extra geldnaar toe, maar ik moet nog zien of het daarmee lukt. Als je wiltduidelijk maken dat Utrecht ht landelijke centrum is voor'functional genomics', waarom onderstreep je dat dan niet door voorje topgroepen een eigen gebouw neer te zetten? Dan laat je aan debuitenwacht zien dat het je ernst is en geef je je onderzoekersbovendien de stimulerende onderzoeksomgeving, die ze nu missen.Maar die lef heeft men hier gewoon niet. Op de voorzichtige manierwaarop het nu gaat, ben ik bang dat het uiteindelijk toch weer nietzal lukken en dat we blijven steken in de goede bedoelingen."
Hij denkt de laatste tijd regelmatig na over zijn toekomst endat is nog versterkt door de spectaculaire ontwikkeling van hetmede door hem opgerichte bedrijf U-BiSys, dat deze maand alsCrucell naar de beurs gaat. Hoewel hij maar een kleineaandeelhouder is, dreigt de verwachte introductiekoers hem in nklap miljonair te maken.
Clevers: "Ik ben daar zelf het meest verbaasd over, want ik bener nooit ook maar een moment op uit geweest. Sterker nog, toen TonLogtenberg en ik U-BiSys in 1996 oprichtten, werden we gedwongen omals oprichters aandelen in het bedrijf te nemen. Achteraf is dathet toppunt van ironie, maar op dat moment was ik blij dat het maarom zo'n klein bedrag ging. Anders had ik het er thuis niet eensdoorgekregen.
"Maar goed, nu de zaak zo'n enorme vlucht heeft genomen, kan ikhet me financieel permitteren om eens serieus na te denken over watik het liefst zou doen. Een interessant gedachtenexperiment, dattoch gewoon uitkomt op het doen van research, maar dan wel in eenoptimale omgeving.
Als we geen kinderen zouden hebben, zou ik zo weer naar Amerikavertrekken, naar een echt 'research'-instituut. Een anderemogelijkheid is om naar een farmaceutisch bedrijf te gaan. Hetlijkt me heerlijk om af te zijn van alle bestuurlijke rompslomp envan het voortdurende gezeur over geld. Ton Logtenberg heeft bijCrucell straks een researchbudget van vele miljoenen guldens. Dielacht als hij hoort wat wij hier allemaal moeten doen voor n extraaio. Als ik daaraan denk, wordt de verleiding om bij deuniversiteit weg te gaan, wel erg groot."
Erik Hardeman
Eeuwig leven
"Een boeiende vraag is wat mij betreft waarom alle diersoorteninclusief de mens een min of meer vaste tijd van leven hebben. Komtdat omdat de 'onderdelen' tegen die tijd zoveel schade hebbenopgelopen dat herstel niet meer mogelijk is? Of is die maximaleleeftijd genetisch ingebouwd? Zit er een programmaatje in ons datop een gegeven moment afloopt?
"Ik denk zelf dat dat laatste het geval is. Anders valt tochonmogelijk te verklaren waarom de gemiddelde muis anderhalf wordt,terwijl een vleermuis, die net zo groot is, probleemloos de vijftighaalt? Een plausibele verklaring lijkt me de evolutie. Om zichstaande te houden in een leefomgeving waar competitie de realiteitis, moeten soorten relatief snel kunnen reageren op nieuweontwikkelingen. Vandaar dat de evolutie het leven heeftgeorganiseerd in generaties. Een soort die duizend jaar leeft enzich als hij vijfhonderd is nog steeds voortplant, reageert nietsnel genoeg en legt het dus af. Dat wij op ons tachtigste versletenzijn, is volgens mij ingeprogrammeerd omdat we dan plaats moetenmaken voor de volgende generatie.
"Recent zijn experimenten gedaan met wormpjes van de soort C.elegans die gemiddeld vijftien dagen leven. Er werden willekeurigestukjes DNA beschadigd en het resultaat was dat sommige exemplarentweehonderd dagen bleven leven. Toen men ging kijken welke genen indie langlevende wormen beschadigd waren, bleek het om genen te gaandie ook in de mens voorkomen. Nu is een mens wat complexer dan eenworm, maar als je die genen uit zou schakelen, zou je dus mogelijkook in mensen effecten op de leeftijd kunnen zien.
"Hoe oud mensen dan zouden kunnen worden, kan ik met geenmogelijkheid zeggen, maar we zijn inmiddels steeds beter in staatom slecht functionerende lichaamsdelen via transplantaties tevervangen. Als er dus inderdaad sprake is van generatie-genen diewe kunnen uitschakelen, zouden mensen theoretisch heel lang meekunnen gaan. Als je in een auto maar onderdelen blijft vervangen,houd je hem tenslotte ook heel lang aan de praat.
"Natuurlijk kun je je afvragen of je dat moet willen en of hetberhaupt gewenst is om maar door te gaan met het steeds verderverleggen van de grenzen van onze kennis. Maar persoonlijk zie ikgeen alternatief. Ik denk dat het inherent aan de mens is dat hijverder wil, meer wil weten, beter wil worden. En ik vind niet datje die nieuwsgierigheid moet dwarsbomen. Bovendien is nieuwe kennisop veel terreinen nog heel erg hard nodig. Dat er ook misbruik vanzulke kennis gemaakt kan worden, vind ik geen argument. Datprobleem moet je op een andere manier aanpakken. Ik vind dus dat wedoor moeten gaan met onderzoek, ook naar zoiets als een'eeuwig-leven-gen'. Als daardoor nieuwe problemen ontstaan, danlossen we die echt wel weer op. Om te zeggen: we weten nu genoeg,dus laten we maar ophouden met genetisch onderzoek, lijkt mij eenheel slecht plan."